Forsøg med Neoadjuverende Durvalumab Plus Docetaxel, Oxaliplatin, S-1 efterfulgt af kirurgi og adjuverende Durvalumab Plus S-1 kemoterapi ved potentielt resektabel MFR-kyndig gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Nydiagnosticeret patologisk bevist potentielt resektabelt gastrisk eller GEJ adenokarcinom
2. Kliniske stadier af T3-4N0 eller T2-4N+ ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. udgave ved computertomografi (CT)
3. Mikrosatellit-instabilitet (MSI) status bestemt ved immunhistokemisk (IHC) farvning
4. Ingen peritoneal såning identificeret ved laparoskopi, hvis det er mistænkt ved CT
5. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
6. Alder > 18 år ved studieoptagelse
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
8. Forventet levetid > 12 måneder
9. Kropsvægt > 30 kg
10. Ingen eksisterende neuropati

11. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 (eller 1,0) x (> 1500 pr. mm3)
    • Blodpladeantal ≥100 (eller 75) x 109/L (>75.000 pr. mm3)
    • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel ULN
    • Målt kreatininclearance (CL) > 40 ml/min eller beregnet kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:
12. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.
13. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 2 uger
2. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
3. Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel
4. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab
5. Fjernmetastaser inklusive M1-lymfeknude
6. Ude af stand til at tage medicin oralt
7. Maveudløbsobstruktion og/eller alvorlig gastrointestinal blødning

8. Nedsat tarmabsorption, herunder et af følgende:

   • Tarmobstruktion
   • Kronisk inflammatorisk tarmsygdom
   • Anamnese med udvidet tarmresektion
   • Gastrisk dumping syndrom
9. Historie om allogen organtransplantation

10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser (AE'er) væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

12. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af durvalumab og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
13. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum)
14. Anamnese med aktiv primær immundefekt
15. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

16. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af durvalumab. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de får durvalumab og op til 30 dage efter den sidste dosis af durvalumab
18. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab
19. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
20. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab eller tremelimumab uanset tildeling af behandlingsarm