Proef met neoadjuvante Durvalumab plus Docetaxel, Oxaliplatin, S-1 gevolgd door chirurgie en adjuvante Durvalumab Plus S-1 chemotherapie bij potentieel resectabele MMR-vaardige maag- of gastro-oesofageale overgangsadenocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Nieuw gediagnosticeerd pathologisch bewezen potentieel reseceerbaar maag- of GEJ-adenocarcinoom
2. Klinische stadia van T3-4N0 of T2-4N+ volgens de 8e editie van de American Joint Committee on Cancer (AJCC) door computertomografie (CT)
3. Microsatelliet-instabiliteit (MSI) status bepaald door immunohistochemische (IHC) kleuring
4. Geen peritoneale seeding geïdentificeerd door laparoscopie indien vermoed door CT
5. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
6. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
8. Levensverwachting van > 12 maanden
9. Lichaamsgewicht > 30 kg
10. Geen bestaande neuropathie

11. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 (of 1,0) x (> 1500 per mm3)
    • Aantal bloedplaatjes ≥100 (of 75) x 109/L (>75.000 per mm3)
    • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionele ULN
    • Gemeten creatinineklaring (CL) > 40 ml/min of berekende creatinine CL > 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:
12. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak.
13. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 2 weken
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
3. Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel
4. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab
5. Metastase op afstand inclusief M1-lymfeklier
6. Medicijnen niet oraal kunnen innemen
7. Obstructie van de maaguitgang en/of ernstige gastro-intestinale bloeding

8. Verminderde darmabsorptie, inclusief een van de volgende:

   • Darmobstructie
   • Chronische inflammatoire darmziekte
   • Geschiedenis van uitgebreide darmresectie
   • Maagdumpingsyndroom
9. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie

10. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen (AE's) aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

12. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis durvalumab en met een laag potentieel risico op recidief
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
13. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met 5 minuten tussenruimte)
14. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
15. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

16. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
17. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze durvalumab krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis durvalumab
18. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab
19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm