Ensaio de Durvalumabe Neoadjuvante Mais Docetaxel, Oxaliplatina, S-1 Seguido de Cirurgia e Quimioterapia Adjuvante Durvalumabe Mais S-1 em Adenocarcinoma de Junção Gástrica ou Gastroesofágica MMR Potencialmente Ressecável

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma gástrico ou GEJ recentemente diagnosticado, patologicamente comprovado, potencialmente ressecável
2. Estágios clínicos de T3-4N0 ou T2-4N+ de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8ª edição por tomografia computadorizada (TC)
3. Status de instabilidade de microssatélites (MSI) determinado por coloração imuno-histoquímica (IHC)
4. Nenhuma semeadura peritoneal identificada por laparoscopia se suspeitada por TC
5. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
6. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
8. Expectativa de vida > 12 meses
9. Peso corporal > 30kg
10. Nenhuma neuropatia existente

11. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 (ou 1,0) x (> 1500 por mm3)
    • Contagem de plaquetas ≥100 (ou 75) x 109/L (>75.000 por mm3)
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN institucional
    • Depuração de creatinina medida (CL) > 40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:
12. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa.
13. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 2 semanas
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
3. Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável
4. Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe
5. Metástase à distância incluindo linfonodo M1
6. Incapaz de tomar medicamentos por via oral
7. Obstrução da saída gástrica e/ou sangramento gastrointestinal grave

8. Absorção intestinal prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Obstrução intestinal
   • Doença inflamatória intestinal crônica
   • História de ressecção intestinal estendida
   • Síndrome de dumping gástrico
9. Histórico de transplante alogênico de órgãos

10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de eventos adversos (EAs) ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

12. História de outra malignidade primária, exceto

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose de durvalumabe e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
13. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo)
14. História de imunodeficiência primária ativa
15. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
17. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de durvalumabe. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo durvalumabe e até 30 dias após a última dose de durvalumabe
18. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
20. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento