Zkouška neoadjuvantní Durvalumab Plus Docetaxel, Oxaliplatina, S-1 s následnou operací a adjuvantní chemoterapií Durvalumab Plus S-1 u potenciálně resekovatelného MMR adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce

Kritéria pro zařazení:

1. Nově diagnostikovaný patologicky prokázaný potenciálně resekabilní adenokarcinom žaludku nebo GEJ
2. Klinická stadia T3-4N0 nebo T2-4N+ podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. vydání pomocí počítačové tomografie (CT)
3. Stav mikrosatelitní nestability (MSI) stanovený imunohistochemickým (IHC) barvením
4. Žádné peritoneální výsev identifikovaný laparoskopií, pokud je podezření na CT
5. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
6. Věk > 18 let v době vstupu do studia
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
8. Předpokládaná délka života > 12 měsíců
9. Tělesná hmotnost > 30 kg
10. Žádná existující neuropatie

11. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 (nebo 1,0) x (> 1500 na mm3)
    • Počet krevních destiček ≥100 (nebo 75) x 109/l (>75 000 na mm3)
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální ULN
    • Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:
12. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
13. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

1. Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 2 týdnů
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
3. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné
4. Velký chirurgický výkon během 28 dnů před první dávkou durvalumabu
5. Vzdálené metastázy včetně lymfatické uzliny M1
6. Nelze užívat léky perorálně
7. Obstrukce vývodu žaludku a/nebo závažné gastrointestinální krvácení

8. Zhoršená absorpce střev, včetně některé z následujících:

   • Střevní obstrukce
   • Chronické zánětlivé onemocnění střev
   • Historie rozšířené resekce střeva
   • Gastrický dumping syndrom
9. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

12. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou durvalumabu a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
13. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočítaný ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut)
14. Historie aktivní primární imunodeficience
15. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

16. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
17. Příjem živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou durvalumabu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby durvalumabem a do 30 dnů po poslední dávce durvalumabu
18. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu
19. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
20. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve