Konvalescent plasma för sjukhusinlagda vuxna med covid-19 luftvägssjukdom (CONCOR-1) (CONCOR-1)

Problem som ska åtgärdas: I december 2019 identifierade Wuhans kommunala hälsokommitté (Wuhan, Kina) ett utbrott av viral lunginflammation av okänd orsak. Coronavirus-RNA identifierades snabbt hos några av dessa patienter. Det här nya coronaviruset har betecknats SARS-CoV-2, och sjukdomen som orsakas av detta virus har benämnts COVID-19. Utbrottsprognoser och matematisk modellering tyder på att dessa siffror kommer att fortsätta att stiga [1] i många länder under de kommande veckorna till månaderna. Globala ansträngningar för att utvärdera nya antivirala medel och terapeutiska strategier för att behandla covid-19 har intensifierats. Det finns ett brådskande folkhälsobehov av snabb utveckling av nya insatser. För närvarande finns det ingen specifik antiviral behandling för coronavirusinfektioner.

Passiv immunisering: Passiv immunisering består i överföring av antikroppar från immuniserad donator till icke-immuniserad individ för att överföra övergående skydd mot ett smittämne. Ett fysiologiskt exempel på passiv immunisering är överföringen av moderns IgG-antikroppar till fostret genom moderkakan för att ge humoralt skydd till nyfödda under de första levnadsåren. Passiv immunisering skiljer sig från aktiv immunisering där patienten utvecklar sitt eget immunsvar efter kontakt med smittämnet eller vaccinet.

Kända potentiella risker och fördelar: Det finns en teoretisk risk för antikroppsberoende förstärkning av infektion (ADE) genom vilket virus som riktas mot icke-neutraliserande antikroppar tar sig in i makrofager. En annan teoretisk risk är att antikroppsadministration till de som exponeras för SARS-CoV-2 kan undvika sjukdom men modifiera immunsvaret så att dessa individer får försvagade immunsvar, vilket skulle göra dem sårbara för efterföljande återinfektion. Slutligen finns det risker förknippade med all transfusion av plasma, inklusive överföring av blodöverförda virus (t. HIV, HBV, HCV, etc.), allergiska transfusionsreaktioner, inklusive anafylaxi, febril icke-hemolytisk transfusionsreaktion, transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI), transfusionsassocierad hjärtöverbelastning (TACO) och hemolys bör ABO-inkompatibel plasma administreras. Potentiella fördelar med covid-19 konvalescent plasma inkluderar förbättrad överlevnad, förbättring av symtom, minskad risk vid intubation för mekanisk ventilation, minskad risk för inläggning på intensivvårdsavdelning (ICU), förkortad sjukhusvårdstid och undertryckande av virusmängd.

Verkningsmekanism: Transfusion av aferes fryst plasma (AFP) från covid-19-konvalescenta patienter möjliggör överföring av donatorneutraliserande antikroppar riktade mot SARS-CoV2-antigener till mottagaren, vilket möjliggör generering av passiv immunisering. Naturligt producerade humana antikroppar är polyklonala, vilket innebär att de är riktade mot en mängd olika virala antigener och epitoper, vilket möjliggör en allmän neutraliserande effekt mot viruset snarare än att fokusera på ett specifikt mål. Administrering av konvalescent plasma har associerats med snabb minskning av virusmängden. Det är också möjligt att passiv immunisering bidrar till förbättrad cellmedierad immunitet genom att gynna fagocytosen och presentationen av virala antigener för värd-T-celler.

Rekrytering av deltagare: Endast inlagda covid-19-patienter är berättigade så rekryteringsinsatserna kommer att fokuseras på identifierade på varandra följande patienter som lagts in på sjukhus med akut covid-19-infektion. Inga andra externa rekryteringsinsatser är planerade. På varje deltagande sjukhus kommer en process för att identifiera patienter med covid-19 att upprättas.

Givarrekrytering till kanadensiska webbplatser: Återställda covid-19-patienter kommer att identifieras som potentiella donatorer i samarbete med provinsiella hälsovårdstjänster, lokala hälsomyndigheter och enskilda medutredare som är involverade i studien. Potentiella donatorer kan också rekrytera efter självidentifiering på det rutinmässiga donatorformuläret eller via sociala medier. De kommer att kontaktas per telefon och bjudas in att delta i programmet som potentiella givare. Efter att ha erhållit muntligt samtycke och granskat urvalskriterier för donatorer, kommer kvalificerade deltagare att hänvisas till en Héma-Québec-insamling eller Canadian Blood Services-aferesinsamlingsplats i deras område för att donera.

Kriterier för givare: Alla givare måste uppfylla kriterierna som anges i manualen för urvalskriterier för donatorer som används på Héma-Québec eller Canadian Blood Services. Dessutom kommer givare att kräva:

• Tidigare diagnos av COVID-19 dokumenterad genom ett PCR-test vid tidpunkten för infektion eller genom positiv anti-SARS-CoV-2-serologi efter infektion
• Manliga donatorer eller kvinnliga donatorer utan graviditetshistoria eller med negativa anti-HLA-antikroppar
• Minst 6 dagar sedan senaste plasmadonation
• Förutsatt informerat samtycke
• En fullständig upplösning av symtomen minst 14 dagar före donation

Givarrekrytering till webbplatser i USA: Återställda COVID-19-patienter rekryteras genom New York Blood Center och Weill Cornell Medicine i separata protokoll. Potentiella donatorer kan självremittera via hemsidor men även remitteras av läkare eller identifieras via journalsystemet. Endast givare med laboratoriebekräftad historia av covid-19 kommer att screenas. Efter att ha lämnat samtycke och granskat FDA- och NYBC-donatorkvalificeringskriterierna, screenas givare för förekomst av SARS-CoV-2-virus i nasofarynx om screening sker inom 14 dagar efter fullständig upplösning i enlighet med gällande FDA-riktlinjer. Kriterier för donation kan ändras baserat på framtida revidering av FDA:s riktlinjer. De som anses vara berättigade kommer att hänvisas till NYBC för donation.

Kriterier för givare:

• Tillhandahållande av informerat samtycke
• I åldern 18 till 70 år. Givare är inte längre berättigade efter sin 71-årsdag.
• Dokumenterad molekylär diagnos av SARS-CoV-2 genom RT-PCR genom nasofarynxpinne, orofarynxpinne eller sputum eller detektering av anti-SARS-CoV-2 IgG i serum.
• Fullständig lösning av covid-19-symtom minst 14 dagar före donation
• Inte gravid för närvarande eller gravid inom 6 veckor genom självrapportering
• Manliga donatorer eller kvinnor utan graviditetshistoria eller med negativa anti-HLA-antikroppar
• Uppfyller blodgivarkriterier specificerade av NYBC, vilket överensstämmer med FDA-föreskrifter.

Donatorer kommer att få donera var 7:e dag. Följande information kommer att samlas in från donatorer: ABO-grupp, kön, ålder, datum för debut av symtom (när tillgängligt), datum för upplösning av symtom (när tillgängligt), CCP-insamlingsdatum.

Randomiseringsprocedurer: Patienterna kommer att randomiseras i förhållandet 2:1 (konvalescent plasma vs standardvård). Patienterna kommer att randomiseras med hjälp av en säker, dold, datorgenererad, webbåtkomst randomiseringssekvens. Randomisering kommer att stratifieras efter centrum och ålder (<60 och ≥ 60 år). Inom varje stratum kommer variabel permuterad blockstorlek att användas. Detta tillvägagångssätt kommer att säkerställa att döljande av behandlingssekvensen bibehålls.

Uppföljningens varaktighet: Försökspersonerna kommer att följas dagligen fram till sjukhusutskrivning eller dödsfall. Patienter som skrivits ut från sjukhus före dag 30 kommer att kontaktas per telefon dag 30 ± 3 dagar för att fastställa eventuella biverkningar, vitalstatus (död/levande), återinläggning på sjukhus och behov av mekanisk ventilation efter utskrivning. Patienter som skrivs ut från sjukhus kommer att kontaktas dag 90+/- 7 dagar för att fastställa vitalstatus. Patienter med en långvarig sjukhusinläggning kommer att censureras på dag 90. Den lokala studiekoordinatorn kommer att samla in alla studiedata och registrera data i den elektroniska CRF eller pappers-CRF enligt studieprocedurer för varje plats.

Studiens varaktighet: För en enskild försöksperson avslutas studien 90 dagar efter randomisering. Den övergripande studien avslutas när den sista randomiserade försökspersonen har genomfört 90 dagars uppföljning. Vi uppskattar att alla patienter kommer att registreras inom en period av 6 månader, data om det primära effektmåttet kommer att finnas tillgängligt 30 dagar efter senaste patientregistrering och data om alla sekundära effektmått kommer att finnas tillgängligt efter 90 dagar från senaste patientregistrering.

Överväganden om provstorlek: Om man antar en baslinjerisk för intubation eller död på 30 % hos inlagda patienter med standardvård, skulle en provstorlek på 1200 (800 i den konvalescenta plasmaarmen och 400 i standardvårdsarmen) ge 80 % kraft att upptäcka en relativ riskreduktion på 25 % med konvalescent plasmaterapi med ett 2-tailed test på nivå α = 0,05 och en 2:1 randomisering.

Interimanalys: En enstaka interimsanalys planeras när det primära resultatet (intubation eller dödlighet efter 30 dagar) är tillgängligt för 50 % av målprovet. En O'Brien-Fleming-stoppregel kommer att användas vid den tidpunkten, men behandlas som en riktlinje, så det finns minimal påverkan på tröskeln för statistisk signifikans för det slutliga signifikanstestet av det primära resultatet. En DSMB kommer att övervaka pågående resultat för att säkerställa patientens välbefinnande och säkerhet samt studieintegritet. DSMB kommer att uppmanas att rekommendera tidig uppsägning eller modifiering endast när det finns tydliga och betydande bevis för en behandlingsskillnad.

Slutlig analysplan: Den primära analysen kommer att baseras på intention-to-treat populationen som kommer att inkludera data från alla individer som har randomiserats. Resultaten kommer att tillskrivas den arm som individer randomiserades till, oavsett om de fick den planerade interventionen (t. plasma från en konvalescent covid-19-givare).