Lábadozó plazma COVID-19 légúti megbetegedésben (CONCOR-1) szenvedő kórházi felnőttek számára (CONCOR-1)

Megoldásra váró probléma: 2019 decemberében a Vuhani Városi Egészségügyi Bizottság (Wuhan, Kína) ismeretlen eredetű vírusos tüdőgyulladásos esetek kitörését azonosította. Néhány betegnél gyorsan azonosították a koronavírus-RNS-t. Ezt az új koronavírust a SARS-CoV-2-nek, az e vírus által okozott betegséget pedig a COVID-19-nek nevezték el. A kitörés előrejelzése és a matematikai modellezés arra utal, hogy ezek a számok tovább fognak emelkedni [1] számos országban az elkövetkező hetekben-hónapokban. A COVID-19 kezelésére szolgáló új vírusellenes szerek és terápiás stratégiák értékelésére irányuló globális erőfeszítések felerősödtek. Sürgős közegészségügyi igény van újszerű beavatkozások gyors kidolgozására. Jelenleg nincs specifikus vírusellenes terápia a koronavírus-fertőzésekre.

Passzív immunizálás: A passzív immunizálás az antitestek átvitelét jelenti az immunizált donorról a nem immunizált egyedre annak érdekében, hogy átmeneti védelmet biztosítsanak a fertőző ágensekkel szemben. A passzív immunizálás fiziológiai példája az anyai IgG antitestek átvitele a magzatba a placentán keresztül, hogy humorális védelmet biztosítson az újszülötteknek az élet első éveiben. A passzív immunizálás különbözik az aktív immunizálástól, amelyben a beteg saját immunválaszt alakít ki a fertőző ágenssel vagy vakcinával való érintkezést követően.

Ismert lehetséges kockázatok és előnyök: Elméleti kockázata van a fertőzés antitestfüggő fokozódásának (ADE), amely révén a nem neutralizáló antitestek által megcélzott vírus bejut a makrofágokba. Egy másik elméleti kockázat az, hogy a SARS-CoV-2 fertőzésnek kitett személyeknek adott antitestek alkalmazása elkerülheti a betegségeket, de módosíthatja az immunválaszt oly módon, hogy ezek az egyének legyengített immunválaszt váltanak ki, ami sebezhetővé teszi őket a későbbi újrafertőződéssel szemben. Végül, minden plazmatranszfúzióval kapcsolatos kockázatok, beleértve a vérrel átvitt vírusok (pl. HIV, HBV, HCV stb.), allergiás transzfúziós reakciók, beleértve az anafilaxiát, lázas, nem hemolitikus transzfúziós reakciót, transzfúzióval összefüggő akut tüdőkárosodást (TRALI), transzfúzióval összefüggő szívtúlterhelést (TACO) és hemolízist, ha ABO-val nem kompatibilis plazmát adnak be. A COVID-19 lábadozó plazma potenciális előnyei közé tartozik a jobb túlélés, a tünetek javulása, a gépi lélegeztetéshez szükséges intubálás kockázatának csökkenése, az intenzív osztályra (ICU) való felvétel kockázatának csökkenése, a kórházi kezelési idő lerövidítése és a vírusterhelés visszaszorítása.

Hatásmechanizmus: A COVID-19 lábadozó betegekből származó aferézisben fagyasztott plazma (AFP) transzfúziója lehetővé teszi a SARS-CoV2 antigének elleni donor neutralizáló antitestek átvitelét a recipienshez, ezáltal lehetővé téve a passzív immunizálás létrejöttét. A természetes úton előállított humán antitestek poliklonálisak, ami azt jelenti, hogy számos különböző vírusantigén és epitóp ellen irányulnak, lehetővé téve a vírus elleni általános semlegesítő hatást, nem pedig egy konkrét célpontra összpontosítva. A lábadozó plazma beadása a vírusterhelés gyors csökkenésével járt. Az is lehetséges, hogy a passzív immunizálás hozzájárul a sejt által közvetített immunitás javulásához azáltal, hogy elősegíti a fagocitózist és a vírusantigének bemutatását a gazda T-sejtek számára.

Résztvevők toborzása: Csak a kórházban lévő COVID-19-betegek jogosultak, így a toborzási erőfeszítések az azonosított, egymást követő, akut COVID-19 fertőzéssel kórházba került betegekre összpontosulnak. Egyéb külső munkaerő-toborzást nem terveznek. Minden részt vevő kórházban kidolgoznak egy eljárást a COVID-19-ben szenvedő betegek azonosítására.

Donorok toborzása kanadai helyszínekre: A felépült COVID-19-betegeket potenciális donorként azonosítják a tartományi közegészségügyi szolgálatokkal, a helyi egészségügyi hatóságokkal és a vizsgálatban részt vevő egyéni kutatótársakkal együttműködve. A potenciális donorok a rutin donorkérdőíven vagy a közösségi médián keresztül történő önazonosítást követően is toborozhatnak. Telefonon felveszik velük a kapcsolatot, és felkérik őket, hogy potenciális adományozóként vegyenek részt a programban. A szóbeli beleegyezés megszerzése és a donor kiválasztási kritériumok áttekintése után a jogosult résztvevőket a területükön található Héma-Québec gyűjtőhelyre vagy a Canadian Blood Services aferézis gyűjtőhelyére irányítják adományozás céljából.

Donorokra vonatkozó kritériumok: Minden donornak meg kell felelnie a Héma-Québec vagy a Kanadai Vérellátó Szolgálatnál használatos donorkiválasztási kritériumok kézikönyvében meghatározott kritériumoknak. Ezenkívül a donoroknak meg kell felelniük:

• A COVID-19 előzetes diagnosztizálása PCR-teszttel a fertőzés idején, vagy pozitív anti-SARS-CoV-2 szerológiai vizsgálattal a fertőzést követően
• Férfi donorok vagy női donorok, akiknek nincs terhessége vagy negatív anti-HLA antitestek
• Legalább 6 nap telt el az utolsó plazmaadás óta
• Tájékozott beleegyezéssel
• A tünetek teljes megszűnése legalább 14 nappal az adományozás előtt

Donorok toborzása egyesült államokbeli oldalakra: A felépült COVID-19 betegeket a New York Blood Center és a Weill Cornell Medicine külön protokollok keretében toborozzák. A potenciális donorok önállóan hivatkozhatnak weboldalakra, de orvosok is utalhatják őket, vagy azonosíthatják őket az orvosi nyilvántartási rendszeren keresztül. Csak azokat a donorokat szűrjük meg, akiknek laboratóriumi vizsgálattal igazolták a COVID-19 kórtörténetét. A beleegyezés megadása, valamint az FDA és NYBC donor alkalmassági kritériumainak áttekintése után a donorokat szűrik a SARS-CoV-2 vírus jelenlétére a nasopharynxben, ha a szűrést a teljes feloldódástól számított 14 napon belül az FDA aktuális útmutatásai szerint végzik. Az adományozás feltételei az FDA útmutatásainak jövőbeli felülvizsgálata alapján változhatnak. Az alkalmasnak talált személyeket az NYBC-hez irányítják adományozás céljából.

Az adományozókra vonatkozó kritériumok:

• Tájékozott hozzájárulás megadása
• 18-70 éves korig. Az adományozók 71. születésnapjuk után már nem jogosultak.
• A SARS-CoV-2 dokumentált molekuláris diagnózisa RT-PCR-rel orrgarat-tampon, száj-garat tampon vagy köpet segítségével, vagy anti-SARS-CoV-2 IgG kimutatása a szérumban.
• A COVID-19 tüneteinek teljes megszűnése legalább 14 nappal az adományozás előtt
• Önbevallás szerint jelenleg nem terhes, vagy 6 héten belül terhes
• Férfi donorok vagy nők, akiknek nincs terhessége, vagy negatív anti-HLA antitesttel rendelkeznek
• Megfelel az NYBC által meghatározott véradó kritériumoknak, ami összhangban van az FDA előírásaival.

Az adományozók 7 naponként adományozhatnak. A következő információkat gyűjtik a donoroktól: ABO-csoport, nem, életkor, a tünetek megjelenésének időpontja (ha elérhető), a tünetek megszűnésének dátuma (ha elérhető), a CCP-gyűjtés dátuma(i).

Randomizálási eljárások: A betegeket 2:1 arányban randomizálják (lábadozó plazma vs. standard ellátás). A betegek véletlenszerű besorolása biztonságos, rejtett, számítógéppel generált, interneten elérhető randomizációs szekvencia segítségével történik. A véletlenszerű besorolást központ és életkor szerint rétegzik (<60 és ≥ 60 év). Minden rétegen belül változó permutált blokkméret kerül felhasználásra. Ez a megközelítés biztosítja a kezelési sorrend elrejtését.

A nyomon követés időtartama: Az alanyokat naponta követik a kórházi elbocsátásig vagy haláláig. A 30. nap előtt kórházból hazabocsátott betegekkel a 30. ± 3. napon telefonon lépnek kapcsolatba, hogy megbizonyosodjanak az esetleges mellékhatásokról, a vitális állapotról (elhalt/él), a kórházi visszafogadásról és a mechanikus lélegeztetés szükségességéről. A kórházból hazabocsátott betegekkel a 90+/- 7. napon felvesszük a kapcsolatot a vitális állapot megállapítása érdekében. A hosszan tartó kórházi kezelés alatt álló betegeket a 90. napon cenzúrázzák. A helyi vizsgálati koordinátor összegyűjti az összes vizsgálati adatot, és rögzíti az adatokat az elektronikus CRF-ben vagy a papír CRF-ben az egyes helyszínekre vonatkozó vizsgálati eljárások szerint.

A vizsgálat időtartama: Egyedi alany esetében a vizsgálat a randomizálás után 90 nappal véget ér. Az átfogó vizsgálat akkor ér véget, amikor az utolsó randomizált alany befejezte a 90 napos követést. Becslésünk szerint egy 6 hónapon belül minden beteget bevonnak, az elsődleges végpontra vonatkozó adatok az utolsó betegfelvétel után 30 nappal, az összes másodlagos végpontra vonatkozó adatok pedig az utolsó betegfelvételtől számított 90 nap elteltével lesznek elérhetők.

A minta méretével kapcsolatos megfontolások: Ha feltételezzük, hogy az intubáció vagy a halál kiindulási kockázata 30%-os standard ellátású kórházi betegeknél, az 1200-as mintanagyság (800 a lábadozó plazmakaron és 400 a standard ellátási karon) 80%-os teljesítményt biztosítana. 25%-os relatív kockázatcsökkenés kimutatására lábadozó plazmaterápiával, kétirányú teszttel α = 0,05 szinten és 2:1 randomizálással.

Közbenső elemzés: Egyetlen közbenső elemzést terveznek, ha az elsődleges eredmény (intubáció vagy mortalitás 30 napon belül) a célminta 50%-ára elérhető. Ekkor egy O'Brien-Fleming leállítási szabályt fogunk használni, de iránymutatásként kezeljük, így minimális hatást gyakorol a statisztikai szignifikancia küszöbére az elsődleges eredmény végső szignifikancia-tesztjében. A DSMB figyelemmel kíséri a folyamatban lévő eredményeket, hogy biztosítsa a betegek jólétét és biztonságát, valamint a vizsgálat integritását. A DSMB-t csak akkor kérik fel, hogy javasoljon korai megszüntetést vagy módosítást, ha egyértelmű és lényeges bizonyíték van a kezelési eltérésre.

Végső elemzési terv: Az elsődleges elemzés a kezelni szándékozott populáción fog alapulni, amely magában foglalja az összes randomizált személy adatait. Az eredményeket annak a karnak tulajdonítják, amelybe az egyéneket véletlenszerűen besorolták, függetlenül attól, hogy megkapták-e a tervezett beavatkozást (pl. lábadozó COVID-19 donor plazmája).