Plasma CONvaleciente para Adultos Hospitalizados con Enfermedad Respiratoria COVID-19 (CONCOR-1) (CONCOR-1)

Problema a abordar: En diciembre de 2019, el Comité Municipal de Salud de Wuhan (Wuhan, China) identificó un brote de casos de neumonía viral de causa desconocida. El ARN del coronavirus se identificó rápidamente en algunos de estos pacientes. Este nuevo coronavirus se ha denominado SARS-CoV-2, y la enfermedad causada por este virus se ha designado como COVID-19. La previsión de brotes y los modelos matemáticos sugieren que estas cifras seguirán aumentando [1] en muchos países durante las próximas semanas o meses. Se han intensificado los esfuerzos globales para evaluar nuevos antivirales y estrategias terapéuticas para tratar el COVID-19. Existe una necesidad urgente de salud pública para el rápido desarrollo de nuevas intervenciones. En la actualidad, no existe una terapia antiviral específica para las infecciones por coronavirus.

Inmunización pasiva: La inmunización pasiva consiste en la transferencia de anticuerpos del donante inmunizado al individuo no inmunizado para transferir una protección transitoria frente a un agente infeccioso. Un ejemplo fisiológico de inmunización pasiva es la transferencia de anticuerpos IgG maternos al feto a través de la placenta para conferir protección humoral a los recién nacidos en los primeros años de vida. La inmunización pasiva difiere de la inmunización activa en la que el paciente desarrolla su propia respuesta inmunitaria tras el contacto con el agente infeccioso o la vacuna.

Riesgos y beneficios potenciales conocidos: existe un riesgo teórico de aumento de la infección dependiente de anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés) a través del cual el virus objetivo de los anticuerpos no neutralizantes ingresa a los macrófagos. Otro riesgo teórico es que la administración de anticuerpos a las personas expuestas al SARS-CoV-2 puede evitar la enfermedad pero modificar la respuesta inmunitaria de modo que esas personas generen respuestas inmunitarias atenuadas, lo que los dejaría vulnerables a una reinfección posterior. Finalmente, existen riesgos asociados con cualquier transfusión de plasma, incluida la transmisión de virus transmitidos por la sangre (p. VIH, VHB, VHC, etc.), reacciones transfusionales alérgicas, incluida la anafilaxia, reacción transfusional no hemolítica febril, lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión (TRALI), sobrecarga cardíaca asociada a la transfusión (TACO) y hemólisis en caso de que se administre plasma ABO incompatible. Los beneficios potenciales del plasma convaleciente de COVID-19 incluyen una mejor supervivencia, una mejoría en los síntomas, una disminución del riesgo de intubación para ventilación mecánica, una disminución del riesgo de ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI), un tiempo de hospitalización más corto y la supresión de la carga viral.

Mecanismo de acción: La transfusión de plasma congelado de aféresis (AFP) de pacientes convalecientes de COVID-19 permite la transferencia de anticuerpos neutralizantes del donante dirigidos contra los antígenos del SARS-CoV2 al receptor, lo que permite generar una inmunización pasiva. Los anticuerpos humanos producidos naturalmente son policlonales, lo que significa que están dirigidos contra una variedad de diferentes antígenos y epítopos virales, lo que permite un efecto neutralizador general contra el virus en lugar de centrarse en un objetivo específico. La administración de plasma convaleciente se ha asociado con una rápida disminución de la carga viral. También es posible que la inmunización pasiva contribuya a mejorar la inmunidad mediada por células al favorecer la fagocitosis y la presentación de antígenos virales a las células T del huésped.

Reclutamiento de participantes: solo los pacientes hospitalizados con COVID-19 son elegibles, por lo que los esfuerzos de reclutamiento se centrarán en pacientes consecutivos identificados admitidos en el hospital con infección aguda por COVID-19. No se prevén otros esfuerzos de contratación externa. En cada hospital participante se establecerá un proceso de identificación de pacientes con COVID-19.

Reclutamiento de donantes para sitios canadienses: los pacientes recuperados de COVID-19 se identificarán como posibles donantes en colaboración con los servicios de salud pública provinciales, las autoridades sanitarias locales y los co-investigadores individuales involucrados en el estudio. Los donantes potenciales también pueden estar reclutando siguiendo la autoidentificación en el cuestionario de donantes de rutina o a través de las redes sociales. Serán contactados por teléfono e invitados a participar en el programa como posibles donantes. Después de obtener el consentimiento verbal y revisar los criterios de selección de donantes, los participantes elegibles serán dirigidos a un sitio de recolección de aféresis de Héma-Québec o Canadian Blood Services en su área para donar.

Criterios para donantes: Todos los donantes deberán cumplir con los criterios establecidos en el Manual de criterios de selección de donantes en uso en Héma-Québec o Canadian Blood Services. Además, los donantes requerirán:

• Diagnóstico previo de COVID-19 documentado por una prueba de PCR en el momento de la infección o por serología anti-SARS-CoV-2 positiva después de la infección
• Donantes masculinos o femeninos sin antecedentes de embarazo o con anticuerpos anti-HLA negativos
• Al menos 6 días desde la última donación de plasma
• Consentimiento informado proporcionado
• Una resolución completa de los síntomas al menos 14 días antes de la donación.

Reclutamiento de donantes para los sitios de los Estados Unidos: los pacientes recuperados de COVID-19 están siendo reclutados a través del New York Blood Center y Weill Cornell Medicine en protocolos separados. Los donantes potenciales pueden autorreferirse a través de sitios web, pero también pueden ser referidos por médicos o identificados a través del sistema de registro médico. Solo se evaluarán los donantes con antecedentes de COVID-19 confirmados por laboratorio. Después de dar su consentimiento y revisar los criterios de elegibilidad de los donantes de la FDA y el NYBC, los donantes son evaluados para detectar la presencia del virus SARS-CoV-2 en la nasofaringe si se realiza la evaluación dentro de los 14 días posteriores a la resolución completa de acuerdo con la orientación actual de la FDA. Los criterios para la donación están sujetos a cambios según la revisión futura de la guía de la FDA. Aquellos que sean elegibles serán referidos a NYBC para su donación.

Criterios para los donantes:

• Prestación de consentimiento informado
• De 18 a 70 años. Los donantes ya no son elegibles después de cumplir 71 años.
• Diagnóstico molecular documentado de SARS-CoV-2 por RT-PCR mediante hisopo nasofaríngeo, hisopo orofaríngeo o esputo o detección de IgG anti-SARS-CoV-2 en suero.
• Resolución completa de los síntomas de COVID-19 al menos 14 días antes de la donación
• Actualmente no embarazada o embarazada dentro de las 6 semanas por autoinforme
• Donantes masculinos o femeninos sin antecedentes de embarazo o con anticuerpos anti-HLA negativos
• Cumple con los criterios de donantes de sangre especificados por NYBC, que es consistente con las regulaciones de la FDA.

Los donantes podrán donar cada 7 días. Se recopilará la siguiente información de los donantes: grupo ABO, sexo, edad, fecha de inicio de los síntomas (cuando esté disponible), fecha de resolución de los síntomas (cuando esté disponible), fecha(s) de recolección del CCP.

Procedimientos de aleatorización: los pacientes se aleatorizarán en una proporción de 2:1 (plasma de convaleciente frente a atención estándar). Los pacientes serán aleatorizados utilizando una secuencia de aleatorización segura, oculta, generada por computadora y con acceso a la web. La aleatorización se estratificará por centro y edad (< 60 y ≥ 60 años). Dentro de cada estrato, se utilizará un tamaño de bloque permutado variable. Este enfoque garantizará que se mantenga el ocultamiento de la secuencia de tratamiento.

Duración del seguimiento: Los sujetos serán seguidos diariamente hasta el alta hospitalaria o la muerte. Los pacientes dados de alta del hospital antes del día 30 serán contactados por teléfono el día 30 ± 3 días para determinar cualquier evento adverso, estado vital (muerto/vivo), readmisión hospitalaria y necesidad de ventilación mecánica después del alta. Se contactará a los pacientes dados de alta del hospital el día 90+/- 7 días para determinar el estado vital. Los pacientes con ingreso hospitalario prolongado serán censurados en el día 90. El coordinador local del estudio recopilará todos los datos del estudio y los registrará en el CRF electrónico o en papel según los procedimientos del estudio para cada sitio.

Duración del estudio: para un sujeto individual, el estudio finaliza 90 días después de la aleatorización. El estudio general finalizará cuando el último sujeto aleatorizado haya completado el seguimiento de 90 días. Estimamos que todos los pacientes se inscribirán en un período de 6 meses, los datos sobre el criterio de valoración principal estarán disponibles 30 días después de la inscripción del último paciente y los datos sobre todos los criterios de valoración secundarios estarán disponibles después de 90 días desde la inscripción del último paciente.

Consideraciones sobre el tamaño de la muestra: suponiendo un riesgo inicial de intubación o muerte del 30 % en pacientes hospitalizados con atención estándar, un tamaño de muestra de 1200 (800 en el brazo de plasma convaleciente y 400 en el brazo de atención estándar) proporcionaría un poder estadístico del 80 %. para detectar una reducción del riesgo relativo del 25 % con la terapia de plasma convaleciente utilizando una prueba de 2 colas en el nivel α = 0,05 y una aleatorización de 2:1.

Análisis intermedio: se planifica un único análisis intermedio cuando el resultado primario (intubación o mortalidad a los 30 días) está disponible para el 50 % de la muestra objetivo. En ese momento se utilizará una regla de interrupción de O'Brien-Fleming, pero se tratará como una guía, de modo que haya un impacto mínimo en el umbral de significación estadística para la prueba de significación final del resultado primario. Un DSMB supervisará los resultados en curso para garantizar el bienestar y la seguridad del paciente, así como la integridad del estudio. Se le pedirá al DSMB que recomiende la terminación anticipada o la modificación solo cuando haya evidencia clara y sustancial de una diferencia de trato.

Plan de análisis final: el análisis principal se basará en la población por intención de tratar, que incluirá datos de todas las personas que se hayan aleatorizado. Los resultados se atribuirán al brazo al que se asignaron al azar los individuos, independientemente de si recibieron la intervención planificada (p. plasma de un donante convaleciente de COVID-19).