Konvaleszenz-Plasma für hospitalisierte Erwachsene mit Atemwegserkrankungen COVID-19 (CONCOR-1) (CONCOR-1)

Zu lösendes Problem: Im Dezember 2019 identifizierte das Gesundheitskomitee der Stadt Wuhan (Wuhan, China) einen Ausbruch von viralen Lungenentzündungen unbekannter Ursache. Bei einigen dieser Patienten wurde schnell Coronavirus-RNA identifiziert. Dieses neuartige Coronavirus wurde als SARS-CoV-2 bezeichnet, und die durch dieses Virus verursachte Krankheit wurde als COVID-19 bezeichnet. Ausbruchsprognosen und mathematische Modelle deuten darauf hin, dass diese Zahlen weiter steigen werden [1] in vielen Ländern in den kommenden Wochen bis Monaten. Die weltweiten Bemühungen zur Bewertung neuartiger Virostatika und therapeutischer Strategien zur Behandlung von COVID-19 haben sich intensiviert. Es besteht ein dringender Bedarf für die öffentliche Gesundheit an der schnellen Entwicklung neuartiger Interventionen. Derzeit gibt es keine spezifische antivirale Therapie für Coronavirus-Infektionen.

Passive Immunisierung: Die passive Immunisierung besteht in der Übertragung von Antikörpern von einem immunisierten Spender auf eine nicht immunisierte Person, um einen vorübergehenden Schutz gegen einen Infektionserreger zu übertragen. Ein physiologisches Beispiel für eine passive Immunisierung ist die Übertragung von mütterlichen IgG-Antikörpern auf den Fötus durch die Plazenta, um Neugeborenen in den ersten Lebensjahren einen humoralen Schutz zu verleihen. Die passive Immunisierung unterscheidet sich von der aktiven Immunisierung, bei der der Patient nach Kontakt mit dem Infektionserreger oder Impfstoff eine eigene Immunantwort entwickelt.

Bekannte potenzielle Risiken und Vorteile: Es besteht ein theoretisches Risiko einer antikörperabhängigen Infektionsverstärkung (ADE), durch die Viren, auf die nicht neutralisierende Antikörper abzielen, in Makrophagen eindringen. Ein weiteres theoretisches Risiko besteht darin, dass die Verabreichung von Antikörpern an Personen, die SARS-CoV-2 ausgesetzt sind, eine Erkrankung verhindern, aber die Immunantwort so verändern kann, dass diese Personen abgeschwächte Immunantworten entwickeln, die sie für eine spätere erneute Infektion anfällig machen würden. Schließlich sind mit jeder Transfusion von Plasma Risiken verbunden, einschließlich der Übertragung von durch Blut übertragenen Viren (z. HIV, HBV, HCV usw.), allergische Transfusionsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, fieberhafte nicht hämolytische Transfusionsreaktionen, transfusionsbedingte akute Lungenschädigung (TRALI), transfusionsbedingte Herzüberladung (TACO) und Hämolyse, falls ABO-inkompatibles Plasma verabreicht wird. Zu den potenziellen Vorteilen von COVID-19-Rekonvaleszentenplasma gehören ein verbessertes Überleben, eine Verbesserung der Symptome, ein geringeres Risiko bei der Intubation zur mechanischen Beatmung, ein geringeres Risiko für die Aufnahme auf der Intensivstation (ICU), eine verkürzte Krankenhausaufenthaltszeit und die Unterdrückung der Viruslast.

Wirkmechanismus: Die Transfusion von Apherese-gefrorenem Plasma (AFP) von COVID-19-Rekonvaleszenzpatienten ermöglicht die Übertragung von Spender-neutralisierenden Antikörpern, die gegen SARS-CoV2-Antigene gerichtet sind, auf den Empfänger und ermöglicht so die Erzeugung einer passiven Immunisierung. Natürlich produzierte menschliche Antikörper sind polyklonal, was bedeutet, dass sie gegen eine Vielzahl verschiedener viraler Antigene und Epitope gerichtet sind, was eine allgemeine neutralisierende Wirkung gegen das Virus ermöglicht, anstatt sich auf ein spezifisches Ziel zu konzentrieren. Die Verabreichung von Rekonvaleszentenplasma wurde mit einer raschen Abnahme der Viruslast in Verbindung gebracht. Es ist auch möglich, dass die passive Immunisierung zu einer verbesserten zellvermittelten Immunität beiträgt, indem sie die Phagozytose und die Präsentation viraler Antigene gegenüber Wirts-T-Zellen begünstigt.

Teilnehmerrekrutierung:Nur hospitalisierte COVID-19-Patienten sind teilnahmeberechtigt, daher konzentrieren sich die Rekrutierungsbemühungen auf identifizierte aufeinanderfolgende Patienten, die mit einer akuten COVID-19-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Weitere externe Rekrutierungsbemühungen sind nicht geplant. In jedem teilnehmenden Krankenhaus wird ein Verfahren zur Identifizierung von Patienten mit COVID-19 eingerichtet.

Spenderrekrutierung für kanadische Standorte: Genesene COVID-19-Patienten werden in Zusammenarbeit mit den öffentlichen Gesundheitsdiensten der Provinzen, den örtlichen Gesundheitsbehörden und einzelnen an der Studie beteiligten Mitprüfern als potenzielle Spender identifiziert. Potenzielle Spender können auch nach Selbstidentifikation auf dem routinemäßigen Spenderfragebogen oder über soziale Medien rekrutiert werden. Sie werden telefonisch kontaktiert und eingeladen, als potenzielle Spender am Programm teilzunehmen. Nach Erhalt der mündlichen Zustimmung und Überprüfung der Spenderauswahlkriterien werden berechtigte Teilnehmer zur Spende an eine Héma-Québec-Sammlung oder eine Apherese-Sammelstelle von Canadian Blood Services in ihrer Nähe verwiesen.

Kriterien für Spender: Alle Spender müssen die Kriterien erfüllen, die im Handbuch der Spenderauswahlkriterien aufgeführt sind, die bei Héma-Québec oder Canadian Blood Services verwendet werden. Darüber hinaus benötigen Spender:

• Vorherige Diagnose von COVID-19, dokumentiert durch einen PCR-Test zum Zeitpunkt der Infektion oder durch positive Anti-SARS-CoV-2-Serologie nach der Infektion
• Männliche Spender oder weibliche Spender ohne Schwangerschaftsanamnese oder mit negativen Anti-HLA-Antikörpern
• Mindestens 6 Tage seit der letzten Plasmaspende
• Vorausgesetzte Einverständniserklärung
• Eine vollständige Auflösung der Symptome mindestens 14 Tage vor der Spende

Spenderrekrutierung für Standorte in den Vereinigten Staaten: Genesene COVID-19-Patienten werden über das New York Blood Center und Weill Cornell Medicine in separaten Protokollen rekrutiert. Potenzielle Spender können sich über Websites selbst empfehlen, aber auch von Ärzten empfohlen oder über das Krankenaktensystem identifiziert werden. Nur Spender mit laborbestätigter Vorgeschichte von COVID-19 werden untersucht. Nach Erteilung der Zustimmung und Überprüfung der FDA- und NYBC-Eignungskriterien für Spender werden die Spender auf das Vorhandensein des SARS-CoV-2-Virus im Nasopharynx untersucht, wenn das Screening innerhalb von 14 Tagen nach vollständiger Auflösung gemäß den aktuellen FDA-Richtlinien durchgeführt wird. Die Kriterien für die Spende können sich aufgrund zukünftiger Revisionen der FDA-Richtlinien ändern. Die für geeignet befundenen Personen werden zur Spende an NYBC verwiesen.

Kriterien für Spender:

• Bereitstellung einer informierten Zustimmung
• Im Alter von 18 bis 70 Jahren. Spender sind nach Vollendung des 71. Lebensjahres nicht mehr förderfähig.
• Dokumentierte molekulare Diagnose von SARS-CoV-2 durch RT-PCR durch Nasopharynxabstrich, Oropharynxabstrich oder Sputum oder Nachweis von Anti-SARS-CoV-2-IgG im Serum.
• Vollständige Auflösung der COVID-19-Symptome mindestens 14 Tage vor der Spende
• Derzeit nicht schwanger oder schwanger innerhalb von 6 Wochen nach Selbstauskunft
• Männliche Spender oder weibliche Spender ohne Schwangerschaftsanamnese oder mit negativen Anti-HLA-Antikörpern
• Erfüllt die von NYBC festgelegten Blutspendekriterien, die den FDA-Vorschriften entsprechen.

Spender dürfen alle 7 Tage spenden. Die folgenden Informationen werden von den Spendern gesammelt: ABO-Gruppe, Geschlecht, Alter, Datum des Auftretens der Symptome (falls verfügbar), Datum der Auflösung der Symptome (falls verfügbar), Datum der CCP-Sammlung.

Randomisierungsverfahren: Die Patienten werden im Verhältnis 2:1 randomisiert (Rekonvaleszentenplasma vs. Behandlungsstandard). Die Patienten werden unter Verwendung einer sicheren, verborgenen, computergenerierten, über das Internet zugänglichen Randomisierungssequenz randomisiert. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Zentrum und Alter (< 60 und ≥ 60 Jahre). Innerhalb jeder Schicht werden variabel permutierte Blockgrößen verwendet. Dieser Ansatz stellt sicher, dass die Verschleierung der Behandlungssequenz aufrechterhalten wird.

Dauer der Nachsorge: Die Probanden werden täglich bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder bis zum Tod nachbeobachtet. Patienten, die vor dem 30. Tag aus dem Krankenhaus entlassen werden, werden am 30. Tag ± 3 Tage telefonisch kontaktiert, um eventuelle Nebenwirkungen, den Vitalstatus (tot/lebendig), die Wiederaufnahme ins Krankenhaus und die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung nach der Entlassung festzustellen. Patienten, die aus dem Krankenhaus entlassen werden, werden am Tag 90 +/- 7 Tage kontaktiert, um den Vitalstatus zu bestimmen. Patienten mit längerem Krankenhausaufenthalt werden an Tag 90 zensiert. Der lokale Studienkoordinator sammelt alle Studiendaten und zeichnet die Daten im elektronischen CRF oder Papier-CRF gemäß den Studienverfahren für jeden Standort auf.

Studiendauer: Für einen einzelnen Probanden endet die Studie 90 Tage nach der Randomisierung. Die Gesamtstudie endet, wenn das letzte randomisierte Subjekt die 90-tägige Nachbeobachtung abgeschlossen hat. Wir schätzen, dass alle Patienten in einem Zeitraum von 6 Monaten aufgenommen werden, Daten zum primären Endpunkt 30 Tage nach der letzten Patientenaufnahme verfügbar sein werden und Daten zu allen sekundären Endpunkten 90 Tage nach der letzten Patientenaufnahme verfügbar sein werden.

Überlegungen zur Stichprobengröße: Unter der Annahme eines Ausgangsrisikos für Intubation oder Tod von 30 % bei stationären Patienten mit Standardbehandlung würde eine Stichprobengröße von 1200 (800 im Rekonvaleszenten-Plasmaarm und 400 im Standardbehandlungsarm) eine Power von 80 % liefern eine Reduktion des relativen Risikos um 25 % mit Rekonvaleszentenplasmatherapie unter Verwendung eines 2-seitigen Tests bei einem Level α = 0,05 und einer 2:1-Randomisierung nachzuweisen.

Zwischenanalyse: Eine einzelne Zwischenanalyse ist geplant, wenn das primäre Ergebnis (Intubation oder Mortalität nach 30 Tagen) für 50 % der Zielstichprobe verfügbar ist. Zu diesem Zeitpunkt wird eine O'Brien-Fleming-Stoppregel verwendet, die jedoch als Richtlinie behandelt wird, sodass der Schwellenwert für die statistische Signifikanz für den endgültigen Signifikanztest des primären Ergebnisses nur minimal beeinflusst wird. Ein DSMB wird die laufenden Ergebnisse überwachen, um das Wohlergehen und die Sicherheit der Patienten sowie die Integrität der Studie zu gewährleisten. Der DSMB wird nur dann gebeten, eine vorzeitige Beendigung oder Änderung zu empfehlen, wenn es klare und substanzielle Hinweise auf einen Behandlungsunterschied gibt.

Endgültiger Analyseplan: Die primäre Analyse basiert auf der Intention-to-Treat-Population, die Daten von allen randomisierten Personen umfasst. Die Ergebnisse werden dem Arm zugeordnet, dem Personen randomisiert wurden, unabhängig davon, ob sie die geplante Intervention erhalten haben (z. Plasma eines rekonvaleszenten COVID-19-Spenders).