Plasma CONvalescente para Adultos Hospitalizados com Doença Respiratória COVID-19 (CONCOR-1) (CONCOR-1)

Problema a ser abordado: Em dezembro de 2019, o Comitê Municipal de Saúde de Wuhan (Wuhan, China) identificou um surto de casos de pneumonia viral de causa desconhecida. O RNA do coronavírus foi rapidamente identificado em alguns desses pacientes. Este novo coronavírus foi designado SARS-CoV-2, e a doença causada por esse vírus foi designada COVID-19. A previsão de surtos e a modelagem matemática sugerem que esses números continuarão a aumentar [1] em muitos países nas próximas semanas a meses. Os esforços globais para avaliar novos antivirais e estratégias terapêuticas para tratar a COVID-19 se intensificaram. Há uma necessidade urgente de saúde pública para o rápido desenvolvimento de novas intervenções. Atualmente, não há terapia antiviral específica para infecções por coronavírus.

Imunização passiva: A imunização passiva consiste na transferência de anticorpos de um doador imunizado para um indivíduo não imunizado, a fim de transferir uma proteção transitória contra um agente infeccioso. Um exemplo fisiológico de imunização passiva é a transferência de anticorpos IgG maternos para o feto através da placenta para conferir proteção humoral aos recém-nascidos nos primeiros anos de vida. A imunização passiva difere da imunização ativa, na qual o paciente desenvolve sua própria resposta imune após o contato com o agente infeccioso ou vacina.

Riscos e benefícios potenciais conhecidos: Existe um risco teórico de intensificação da infecção dependente de anticorpos (ADE) através da qual vírus direcionados por anticorpos não neutralizantes conseguem entrar nos macrófagos. Outro risco teórico é que a administração de anticorpos aos expostos ao SARS-CoV-2 pode evitar a doença, mas modificar a resposta imune de modo que esses indivíduos apresentem respostas imunes atenuadas, o que os deixaria vulneráveis ​​a reinfecções subsequentes. Finalmente, existem riscos associados a qualquer transfusão de plasma, incluindo a transmissão de vírus transmitidos pelo sangue (por exemplo, HIV, HBV, HCV, etc.), reações transfusionais alérgicas, incluindo anafilaxia, reação transfusional febril não hemolítica, lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão (TRALI), sobrecarga cardíaca associada à transfusão (TACO) e hemólise, caso seja administrado plasma incompatível ABO. Os benefícios potenciais do plasma convalescente de COVID-19 incluem maior sobrevida, melhora dos sintomas, diminuição do risco de intubação para ventilação mecânica, diminuição do risco de internação em unidade de terapia intensiva (UTI), redução do tempo de internação e supressão da carga viral.

Mecanismo de ação: A transfusão de plasma congelado por aférese (AFP) de pacientes convalescentes com COVID-19 permite a transferência de anticorpos neutralizantes do doador direcionados contra antígenos SARS-CoV2 para o receptor, permitindo assim a geração de imunização passiva. Os anticorpos humanos produzidos naturalmente são policlonais, o que significa que são direcionados contra uma variedade de antígenos e epítopos virais diferentes, permitindo um efeito geral de neutralização contra o vírus, em vez de se concentrar em um alvo específico. A administração de plasma convalescente foi associada a uma rápida diminuição da carga viral. Também é possível que a imunização passiva contribua para melhorar a imunidade mediada por células, favorecendo a fagocitose e a apresentação de antígenos virais às células T do hospedeiro.

Recrutamento de participantes: Apenas pacientes hospitalizados com COVID-19 são elegíveis, portanto, os esforços de recrutamento serão focados em pacientes consecutivos identificados internados no hospital com infecção aguda por COVID-19. Nenhum outro esforço de recrutamento externo está planejado. Em cada hospital participante, será estabelecido um processo para identificar pacientes com COVID-19.

Recrutamento de doadores para centros canadenses: pacientes recuperados de COVID-19 serão identificados como doadores em potencial em colaboração com serviços provinciais de saúde pública, autoridades locais de saúde e coinvestigadores individuais envolvidos no estudo. Os doadores em potencial também podem estar recrutando após a autoidentificação no questionário de doadores de rotina ou por meio da mídia social. Eles serão contatados por telefone e convidados a participar do programa como potenciais doadores. Depois de obter o consentimento verbal e revisar os critérios de seleção de doadores, os participantes elegíveis serão direcionados para um local de coleta de sangue Héma-Québec ou Canadian Blood Services em sua área para doar.

Critérios para doadores: Todos os doadores deverão atender aos critérios estabelecidos no Manual de critérios de seleção de doadores em uso no Héma-Québec ou no Canadian Blood ServicesAlém disso, os doadores exigirão:

• Diagnóstico prévio de COVID-19 documentado por um teste de PCR no momento da infecção ou por sorologia anti-SARS-CoV-2 positiva após a infecção
• Doadores do sexo masculino ou doadores do sexo feminino sem histórico de gravidez ou com anticorpos anti-HLA negativos
• Pelo menos 6 dias desde a última doação de plasma
• Consentimento informado fornecido
• Uma resolução completa dos sintomas pelo menos 14 dias antes da doação

Recrutamento de doadores para locais nos Estados Unidos: pacientes recuperados de COVID-19 estão sendo recrutados por meio do New York Blood Center e da Weill Cornell Medicine em protocolos separados. Doadores em potencial podem se autoencaminhar por meio de sites, mas também podem ser encaminhados por médicos ou identificados por meio do sistema de prontuário médico. Somente doadores com histórico confirmado laboratorialmente de COVID-19 serão rastreados. Depois de fornecer consentimento e revisar os critérios de elegibilidade de doadores do FDA e do NYBC, os doadores são rastreados quanto à presença do vírus SARS-CoV-2 na nasofaringe, se rastreados dentro de 14 dias após a resolução completa, de acordo com as orientações atuais do FDA. Os critérios para doação estão sujeitos a alterações com base na revisão futura da orientação do FDA. Aqueles considerados elegíveis serão encaminhados ao NYBC para doação.

Critérios para doadores:

• Fornecimento de consentimento informado
• De 18 a 70 anos. Os doadores não são mais elegíveis após o 71º aniversário.
• Diagnóstico molecular documentado de SARS-CoV-2 por RT-PCR por swab nasofaríngeo, swab orofaríngeo ou escarro ou detecção de anti-SARS-CoV-2 IgG no soro.
• Resolução completa dos sintomas de COVID-19 pelo menos 14 dias antes da doação
• Não está grávida atualmente ou grávida dentro de 6 semanas por autorrelato
• Doadores do sexo masculino ou do sexo feminino sem histórico de gravidez ou com anticorpos anti-HLA negativos
• Atende aos critérios de doação de sangue especificados pelo NYBC, o que é consistente com os regulamentos da FDA.

Os doadores poderão doar a cada 7 dias. As seguintes informações serão coletadas dos doadores: grupo ABO, sexo, idade, data de início dos sintomas (quando disponível), data de resolução dos sintomas (quando disponível), data(s) de coleta do CCP.

Procedimentos de randomização: Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 2:1 (plasma convalescente versus tratamento padrão). Os pacientes serão randomizados usando uma sequência de randomização segura, oculta, gerada por computador e acessada pela web. A randomização será estratificada por centro e idade (<60 e ≥ 60 anos). Dentro de cada estrato, será usado tamanho de bloco permutado variável. Essa abordagem garantirá que a ocultação da sequência de tratamento seja mantida.

Duração do acompanhamento: Os indivíduos serão acompanhados diariamente até a alta hospitalar ou óbito. Os pacientes com alta hospitalar antes do dia 30 serão contatados por telefone no dia 30 ± 3 dias para verificar quaisquer EAs, estado vital (morto/vivo), readmissão hospitalar e necessidade de ventilação mecânica após a alta. Os pacientes com alta hospitalar serão contatados no Dia 90 +/- 7 dias para determinar o estado vital. Pacientes com internação hospitalar prolongada serão censurados no dia 90. O coordenador local do estudo coletará todos os dados do estudo e registrará os dados no CRF eletrônico ou CRF em papel de acordo com os procedimentos do estudo para cada local.

Duração do estudo: Para um sujeito individual, o estudo termina 90 dias após a randomização. O estudo geral terminará quando o último indivíduo randomizado tiver completado 90 dias de acompanhamento. Estimamos que todos os pacientes serão inscritos em um período de 6 meses, os dados do endpoint primário estarão disponíveis 30 dias após a inscrição do último paciente e os dados de todos os endpoints secundários estarão disponíveis após 90 dias da inscrição do último paciente.

Considerações sobre o tamanho da amostra: assumindo um risco inicial de intubação ou morte de 30% em pacientes hospitalizados com tratamento padrão, um tamanho de amostra de 1.200 (800 no braço de plasma convalescente e 400 no braço de tratamento padrão) forneceria 80% de poder detectar uma redução do risco relativo de 25% com a terapia com plasma convalescente usando um teste bicaudal no nível α = 0,05 e uma randomização 2:1.

Análise interina: Uma única análise interina é planejada quando o desfecho primário (intubação ou mortalidade em 30 dias) estiver disponível para 50% da amostra-alvo. Uma regra de parada de O'Brien-Fleming será usada naquele momento, mas tratada como uma diretriz, para que haja um impacto mínimo no limite de significância estatística para o teste de significância final do resultado primário. Um DSMB monitorará os resultados contínuos para garantir o bem-estar e a segurança do paciente, bem como a integridade do estudo. O DSMB será solicitado a recomendar a rescisão ou modificação antecipada somente quando houver evidência clara e substancial de uma diferença de tratamento.

Plano de análise final: A análise primária será baseada na população com intenção de tratar, que incluirá dados de todos os indivíduos que foram randomizados. Os resultados serão atribuídos ao braço para o qual os indivíduos foram randomizados, independentemente de terem recebido a intervenção planejada (por exemplo, plasma de um doador convalescente de COVID-19).