Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Genetisk mekanism för bevarad ancestral haplotyp i SCA10 (CAHSCA10)

30 augusti 2021 uppdaterad av: Tetsuo Ashizawa, MD, The Methodist Hospital Research Institute
Spinocerebellär ataxi typ 10 (SCA10) är en ärftlig ataxi vars förfäders mutation inträffade i Östasien. Mutationen har sannolikt migrerat under människor på amerikanska kontinenter från Östasien. Vi hittade en specifik sällsynt DNA-variation associerad med SCA10. Vi testar om denna variation spelade en nyckelroll i födelsen och efterföljande spridning av SCA10-mutation.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Spinocerebellär ataxi typ 10 (SCA10) är en sällsynt ataxisk störning på grund av en stor expansion av intronisk (ATTCT)n-upprepning i ATXN10. SCA10 drabbar främst latinamerikanska (LA) populationer av indianer; de senaste upptäckterna av två östasiatiska (EA) SCA10-familjer tyder på ett asiatiskt ursprung. SCA10-familjer från LA och EA delar en släkthaplotyp som inkluderar G-allelen (allelfrekvens: 2-4 % i EA- och LA-populationer men 0 % på andra ställen) av en C/G/T-enkelnukleotidpolymorfism (SNP) vid rs41524745 (https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab). Två egenskaper tyder på att rs41524745 har en funktionell roll över expansionen: denna SNP finns i sekvensen som kodar för miR4762; och total koppling mellan SNP och SCA10-upprepningen, även om de är ~35 kb från varandra, ett avstånd som är tillräckligt för flera rekombinationshändelser inom de 15 000-20 000 åren sedan mänsklig migration över Berings landmassa. Vi studerade DNA-prover med G-allel vid rs41524547 från 1000 Genomes-förvaret och våra egna prover från allmänna populationer och fann överraskande nog att 0-25% av dessa G(+)-prover har SCA10 upprepade expansioner. Eftersom våra genotyp-fenotypdata tyder på att SCA10-expansion med (ATTCC)n eller (ATCCT)n(ATCCC)n upprepad infogning i 3'-änden av (ATTCT)n expansion uppvisar full penetrans medan ren (ATTCT)n expansion har reducerad penetrans , den sista kan vara vanligare än tidigare förväntat. Hypoteser: (1) G-allelen vid rs41524547 predisponerar SCA10 (ATTCT)n-upprepningen för expansion (Typ A-expansion), som förblir mestadels icke-penetrerande, och (2) (ATTCT)n-(ATTCC)n (Typ B) ) eller (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n (Typ C) upprepning driver SCA10-patogeniciteten. För att testa hypotesen föreslår vi tre mål i nära samarbeten mellan amerikanska och brasilianska SCA10-konsortier:

Mål 1. För att bestämma förhållandet mellan SCA10 och G-allelen vid rs41524547.

Syfte 2. Att bekräfta att expansioner av typ B och typ C är patogena, men att expansioner av typ A har signifikant minskad patogenicitet.

Syfte 3. Att bestämma om G-allelen vid rs41524547 minskar nedströms rekombinationshastigheter, skyddar mot toxiciteten av SCA10 RNA-expansion eller främjar expanderade tillstånd av SCA10-repeteringen.

Denna ansträngning kommer att möjliggöra långsiktiga mål för att: (1) identifiera personer med risk för SCA10 genom screening med hög genomströmning av allmänna populationer för G-allelen vid rs41524547 i Brasilien, (2) bestämma frekvensen av icke-penetranta SCA10-expansionsalleler i Brasilien och (3) utveckla behandlingar av SCA10 baserat på resultaten av detta projekt.

Det föreslagna projektet kräver kompletterande expertis inom flera områden, inklusive koordinering av de kliniska studierna, tillsammans med rekryteringsplaner och genomförande, hantering av vävnadsförvar, underhåll och utbyggnad av den kliniska databasen, klinisk MR-teknik och dataanalyser, som kommer att pågå i både USA och Brasilien.

Studietyp

Observationell

Inskrivning (Förväntat)

100

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Brasilien
      • Porto Alegre, Brasilien, 90.035-903
        • Rekrytering
        • Hospital de Clinicas de Porto Alegre
        • Kontakt:
        • Kontakt:
    • Curibita
      • Paraná, Curibita, Brasilien, 80250-210
        • Rekrytering
        • Universidade Federal do Parana
        • Kontakt:
  • Förenta staterna

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Testmetod

Icke-sannolikhetsprov

Studera befolkning

Vi kommer att rekrytera symtomatiska deltagare, premanifesta bärare och relaterade icke-bärare (syskon i riskzon utan SCA10-expansion) medlemmar av SCA10-familjer som har diagnostiserats med Spinocerebellär ataxi typ 10 (SCA10) eller de vars första gradens släkting har en molekylär diagnos eller SCA10.

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Undertecknat informerat samtycke (inga studierelaterade procedurer får utföras innan försökspersonen har undertecknat samtyckesformuläret).
  2. Deltagare av båda könen i åldern ≥18 med närvaro av symtomatisk ataxisk sjukdom med säker molekylär diagnos av SCA10 eller vars första gradens släkting har en molekylär diagnos av SCA10.
  3. Asymtomatiska deltagare av antingen kön i åldern ≥18 med säker molekylär diagnos av SCA10 (Premanifest bärare) eller de vars första gradens släkting har en molekylär diagnos av SCA10 (50%-at-risk-släktingar*).
  4. Deltagare som kan förstå och följa protokollkrav.

Exklusions kriterier:

  1. Känd genotyp överensstämmer med andra ärftliga ataxier.
  2. Samtidiga störningar eller tillstånd som påverkar bedömningen av ataxi eller svårighetsgraden av ataxi under denna studie.
  3. Ovilja att ge ett DNA-prov vid studiestart.
  4. Oförmåga att genomgå MRT-skanning, Vikt över 300lbs, Förekomst av strukturella abnormiteter såsom subduralt hematom eller primära eller metastaserande neoplasmer, samtidiga sjukdomar eller behandling som stör kognitiv funktion såsom stroke eller normaltryckshydrocefalus.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Observationsmodeller: Kohort
  • Tidsperspektiv: Tvärsnitt

Kohorter och interventioner

Grupp / Kohort
Intervention / Behandling
Förekomst av symtomatisk ataxisk sjukdom
Förekomst av symtomatisk ataxisk sjukdom med säker molekylär diagnos av SCA10 eller vars första gradens släkting har en molekylär diagnos av SCA10.
Övrig: Icke-interventionsstudie
Det finns inga behandlingar för att stoppa eller till och med bromsa utvecklingen av denna sjukdom, även om det finns behandlingar som tillfälligt förbättrar symtomen, såsom läkemedel mot anfall.
Premanifest för SCA10
Asymtomatiska deltagare av båda könen i åldern ≥18 med bestämd molekylär diagnos av SCA10 (premanifesta bärare)
Övrig: Icke-interventionsstudie
Det finns inga behandlingar för att stoppa eller till och med bromsa utvecklingen av denna sjukdom, även om det finns behandlingar som tillfälligt förbättrar symtomen, såsom läkemedel mot anfall.
I riskzonen för SCA10
Asymtomatiska deltagare av båda könen, ≥18 år vars första gradens släkting har en molekylär diagnos av SCA10 (50 %-at-risk-släktingar*).
Övrig: Icke-interventionsstudie
Det finns inga behandlingar för att stoppa eller till och med bromsa utvecklingen av denna sjukdom, även om det finns behandlingar som tillfälligt förbättrar symtomen, såsom läkemedel mot anfall.
Icke-bärare för SCA10 (kontroll)
I riskzonen kommer deltagare som testar negativt för SCA10-mutationen att fungera som icke-bärare. Uteslutningskriterier som beskrivs ovan gäller även för icke-bärarsubjekt. Om antalet icke-bärare var mindre än 10 kommer vi att rekrytera ytterligare deltagare från normalpopulationen för att komplettera kontrollerna.
Övrig: Icke-interventionsstudie
Det finns inga behandlingar för att stoppa eller till och med bromsa utvecklingen av denna sjukdom, även om det finns behandlingar som tillfälligt förbättrar symtomen, såsom läkemedel mot anfall.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Undersök sjukdomsförloppet i SCA10 som bestäms av förändring i skalan för bedömning och betygsättning av ataxipoäng jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Skala för bedömning och bedömning av ataxi (SARA) utvärderades i två stora valideringsstudier utförda av EUROSCAs kliniska grupp och visade sig vara lätt att använda, tillförlitliga och giltiga. SARA har åtta kategorier med ackumulerande poäng som sträcker sig från 0 (ingen ataxi) till 40 (allvarligaste ataxi).
Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Undersök sjukdomsprogressionen i SCA10 som bestäms av förändring i Spinocerebellar Ataxia Functional Index-poäng jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)

Spinocerebellar Ataxia Functional Index (SCAFI) består av:

  1. Tidsinställd 8 meters gång vid maxhastighet (8MW). Tider ges endast för två framgångsrikt genomförda försök. Avbryt testet om deltagaren inte kan slutföra provet på 3 minuter (allvarligare ataxi).
  2. Tidsinställt skicklighetstest: 9-håls peg test (9HPT). Tider ges endast för två framgångsrika försök för varje hand. Om deltagaren inte kan slutföra ett försök på 5 minuter (allvarligare ataxi) avbryt 9-håls-peg-testet.
  3. Tidstyrt taltest: PATA-hastighet, ett mått på talprestanda. Deltagaren uppmanas att upprepa "PATA" så snabbt och tydligt som möjligt i 10 sekunder tills han uppmanas att sluta. Så snart deltagaren börjar tala, starta timern och börja räkna antalet PATA-repetitioner. Högre antal (mindre dysartri), lägre antal (mer dysartri). Avbryt om PATA-artikulation är för svår att särskilja för att räknas eller om deltagaren inte kan slutföra 10 sekunder under två på varandra följande försök.
Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Undersök sjukdomsprogressionen i SCA10 som bestäms av förändring i Composite Cerebellar Functional Severity Score jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Composite Cerebellar Functional Severity (CCFS) poängen är ett kvantitativt verktyg för att mäta lillhjärnans svårighetsgrad oberoende av ålder. Det är en bedömning utöver en klinisk undersökning och har visat sin användbarhet i epidemiologiska studier, kliniska prövningar och patientuppföljning som bara tar 5 minuter att administrera. CCFS är en kombination av tiden för att utföra 2 uppgifter; en 9-håls pegboard och ett klicktest. Det validerades hos vuxna och barn. CCFS-poäng varierar från 0,50 (normal/ingen ataxi) till 1,80 (allvarligare ataxi).
Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Undersök sjukdomsprogressionen i SCA10 som bestäms av förändring i neurologiska undersökningspoäng för spinocerebellär ataxi jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Den neurologiska undersökningspoängen för spinocerebellär ataxi (NESSCA)-skalan är baserad på den standardiserade neurologiska undersökningen och består av 18 punkter som ger en totalpoäng från 0 (ingen ataxi) till 40 (allvarligaste ataxi). NESSCA är ett omfattande mått på sjukdomens svårighetsgrad som har visat sig vara både kliniskt användbart och vetenskapligt giltigt.
Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Undersök sjukdomsförloppet i SCA10 som bestämts av förändring i Inventory of Non-ataxi Symptoms-poäng jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Inventory of Non-ataxi Symptoms (INAS) är en skala som används för att registrera förekomsten av åtföljande symtom som inte är ataxi. I SARA-valideringsstudierna applicerades INAS på ett stort antal SCA-patienter. För en semikvantitativ bedömning av icke-ataxi-tecken, räknas antalet icke-ataxi-tecken, vilket ger INAS-antalet, ett dimensionslöst värde med ett intervall från 0 (ingen ataxi) till 16 (allvarligaste ataxi). För att bestämma INAS-antalet beaktas endast närvaron eller frånvaron av ett av de 16 tecknen. Statistisk utvärdering visade på god tillförlitlighet.
Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Undersök sjukdomsprogressionen i SCA10 som bestäms av förändring i Beck Depression Inventory-poäng jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Beck Depression Inventory (BDI) är ett 21-objekt, självrapporterande betygsinventering som mäter karakteristiska attityder och symtom på depression. Svaren kan variera från 0 till 3 för varje objekt. Den totala poängen kommer att variera från 0 (anses normalt) till 40 (extrem depression).
Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Undersök sjukdomsförloppet i SCA10 som bestäms av förändring i Europa Quality of Life-5 Dimension poäng jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Europe Quality of Life-5 Dimension (Euro Qol-5D eller EQ-5D), är ett mått utvecklat av EuroQol Group som genererar ett enda indexvärde för hälsotillstånd med stor potential för användning i hälso- och sjukvårdsutvärdering. EQ-5D beskrivande system är ett preferensbaserat HRQL-mått med en fråga för var och en av de fem dimensionerna som inkluderar rörlighet, egenvård, vanliga aktiviteter, smärta/obehag och ångest/depression. Svaren som ges till ED-5D gör det möjligt att hitta 243 unika hälsotillstånd eller kan omvandlas till EQ-5D-index, ett verktyg poäng förankrat vid 0 för död och 1 för perfekt hälsa. EQ-5D-enkäten innehåller också en Visual Analog Scale (VAS), genom vilken respondenterna kan rapportera sitt upplevda hälsotillstånd med ett betyg som sträcker sig från 0 (sämsta möjliga hälsotillstånd) till 100 (bästa möjliga hälsotillstånd).
Baslinjebesök 1, Uppföljningsbesök (12-18 månader efter besök 1)
Antal deltagare med elektroencefalografiska förändringar som kan vara utmärkande för SCA10
Tidsram: Baslinjebesök 2 (inom 6 veckor efter besök 1)
Elektroencefalografi (EEG) kommer att erhållas och analyseras för förändringar som kan vara särskiljande för SCA10: anfallstoppar och/eller skarpa vågor under och ibland mellan anfallsepisoder.
Baslinjebesök 2 (inom 6 veckor efter besök 1)
Undersök nivån av sjukdomsaktivitet baserat på förändringar i cerebellära och hjärnstammens volymer jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 2 (inom 6 veckor efter besök 1)
Magnetisk resonanstomografi (MRT) med en 3T-skanner kommer att användas för att mäta lillhjärnans och hjärnstammens volymer.
Baslinjebesök 2 (inom 6 veckor efter besök 1)
Undersök nivån av sjukdomsaktivitet baserat på förändring i grå substans och vit substans förlustmått från voxelbaserad morfometri jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 2 (inom 6 veckor efter besök 1)
Magnetic Resonance Imaging (MRT) kommer att användas för att mäta förändringen i volymen grå substans och volymen vit substans från voxelbaserade morfometriska data.
Baslinjebesök 2 (inom 6 veckor efter besök 1)
Undersök nivån av sjukdomsaktivitet baserat på förändring i genomsnittlig diffusivitet jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 2 (inom 6 veckor efter besök 1)
Magnetisk resonanstomografi (MRT) kommer att användas för att mäta förändring i medeldiffusion.
Baslinjebesök 2 (inom 6 veckor efter besök 1)
Undersök nivån av sjukdomsaktivitet baserat på förändring i radiell och axiell diffusivitet jämfört med friska kontroller
Tidsram: Baslinjebesök 2 (inom 6 veckor efter besök 1)
Magnetic Resonance Imaging (MRT) kommer att användas för att mäta förändringar i radiell och axiell diffusivitet.
Baslinjebesök 2 (inom 6 veckor efter besök 1)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

The Methodist Hospital Research Institute

Samarbetspartners

Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Utredare

  • Huvudutredare: Tetsuo A, MD, National Institute of Neurological Diseases

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

15 september 2020

Primärt slutförande (Förväntat)

31 december 2023

Avslutad studie (Förväntat)

31 december 2023

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

13 juli 2020

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

28 juli 2020

Första postat (Faktisk)

31 juli 2020

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

1 september 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

30 augusti 2021

Senast verifierad

1 augusti 2021

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • Pro00022772

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera