Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

SCA10:n konservoituneen esi-isän haplotyypin geneettinen mekanismi (CAHSCA10)

maanantai 30. elokuuta 2021 päivittänyt: Tetsuo Ashizawa, MD, The Methodist Hospital Research Institute
Spinocerebellaarinen ataksia tyyppi 10 (SCA10) on perinnöllinen ataksia, jonka esi-isien mutaatio tapahtui Itä-Aasiassa. Mutaatio on todennäköisesti siirtynyt Amerikan mantereiden asukkaiden aikana Itä-Aasiasta. Löysimme erityisen harvinaisen DNA-muunnelman, joka liittyy SCA10:een. Testaamme, oliko tällä variaatiolla avainrooli SCA10-mutaation syntymisessä ja myöhemmässä leviämisessä.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Yksityiskohtainen kuvaus

Spinocerebellaarinen ataksia tyyppi 10 (SCA10) on harvinainen ataksinen häiriö, joka johtuu ATXN10:n intronisen (ATTCT)n-toiston suuresta laajenemisesta. SCA10 vaivaa pääasiassa Latinalaisen Amerikan (LA) populaatioita alkuperäiskansoista; Viimeaikaiset löydöt kahdesta Itä-Aasian (EA) SCA10-perheestä viittaavat Aasian alkuperään. LA:n ja EA:n SCA10-perheillä on yhteinen haplotyyppi, joka sisältää G-alleelin (alleelitaajuus: 2–4 % EA- ja LA-populaatioissa, mutta 0 % muualla) C/G/T-yksinukleotidipolymorfismissa (SNP) kohdassa rs41524745 (https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab). Kaksi ominaisuutta viittaa siihen, että rs41524745:llä on toiminnallinen rooli laajennuksessa: tämä SNP sijaitsee miR4762:ta koodaavassa sekvenssissä; ja täydellinen yhteys SNP:n ja SCA10-toiston välillä, vaikka ne ovatkin noin 35 kb:n etäisyydellä toisistaan, mikä on riittävä etäisyys useisiin rekombinaatiotapahtumiin 15 000–20 000 vuoden aikana ihmisen muuttamisesta Beringin maa-alueen halki. Tutkimme DNA-näytteitä G-alleelilla rs41524547 1000 Genomes -varastosta ja omia näytteitämme yleisistä populaatioista ja havaitsimme yllättäen, että 0-25 prosentissa näistä G(+)-näytteistä on SCA10-toistolaajennuksia. Koska genotyyppi-fenotyyppitietomme viittaavat siihen, että SCA10-laajennukset, joissa on (ATTCC)n tai (ATCCT)n(ATCCC)n toistuva lisäys (ATTCT)n-laajennuksen 3'-päähän, osoittavat täydellistä penetranssia, kun taas puhtaalla (ATTCT)n-laajennuksella on vähentynyt penetranssi , viimeinen voi olla yleisempi kuin aiemmin odotettiin. Hypoteesit: (1) G-alleeli kohdassa rs41524547 altistaa SCA10 (ATTCT)n -toiston laajentumiselle (A-tyypin laajennus), joka pysyy enimmäkseen tunkeutumattomana, ja (2) (ATTCT)n-(ATTCC)n (tyyppi B) ) tai (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n (tyyppi C) -toisto ohjaa SCA10-patogeenisyyttä. Hypoteesin testaamiseksi ehdotamme kolmea tavoitetta läheisessä yhteistyössä Yhdysvaltojen ja Brasilian SCA10-konsortioiden välillä:

Tavoite 1. SCA10:n ja G-alleelin välisen suhteen määrittämiseksi kohdassa rs41524547.

Tavoite 2. Vahvistaa, että tyypin B ja tyypin C laajennukset ovat patogeenisiä, mutta tyypin A laajennukset ovat merkittävästi vähentäneet patogeenisyyttä.

Tavoite 3. Määrittää, vähentääkö rs41524547:n G-alleeli alavirran rekombinaationopeuksia, suojaako SCA10-RNA:n laajenemisen toksisuudelta vai edistääkö SCA10-toiston laajentuneita tiloja.

Tämä pyrkimys mahdollistaa pitkän aikavälin tavoitteiden saavuttamisen: (1) tunnistaa ihmiset, joilla on riski SCA10:lle yleisten populaatioiden korkean suorituskyvyn seulonnalla G-alleelin suhteen rs41524547 Brasiliassa, (2) määrittää ei-tunkeutuvien SCA10-laajenemisalleelien esiintymistiheys Brasiliassa. ja (3) kehittää SCA10-hoitoja tämän projektin tulosten perusteella.

Ehdotettu hanke edellyttää ilmaista asiantuntemusta useilta aloilta, mukaan lukien kliinisten tutkimusten koordinointi sekä rekrytointisuunnitelmat ja toteutukset, kudosvaraston hallinta, kliinisen tietokannan ylläpito ja laajentaminen, kliininen MR-tekniikka ja data-analyysit, joita jatketaan molemmilla aloilla. USA ja Brasilia.

Opintotyyppi

Havainnollistava

Ilmoittautuminen (Odotettu)

100

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi

Opiskelupaikat

      • Porto Alegre, Brasilia, 90.035-903
        • Rekrytointi
        • Hospital de Clínicas de Porto Alegre
        • Ottaa yhteyttä:
          • Laura Bannach Jardim, MD, PhD
          • Puhelinnumero: +(51) 3359-8011
          • Sähköposti: ljardim@hcpa.edu.br
        • Ottaa yhteyttä:
    • Curibita
      • Paraná, Curibita, Brasilia, 80250-210
        • Rekrytointi
        • Universidade Federal do Parana
        • Ottaa yhteyttä:
    • Texas
      • Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Näytteenottomenetelmä

Ei-todennäköisyysnäyte

Tutkimusväestö

Rekrytoimme oireellisia osallistujia, ennalta ilmeneviä kantajia ja muita ei-kantajia (riskissä olevat sisarukset ilman SCA10-laajennusta) SCA10-perheiden jäseniä, joilla on diagnosoitu spinocerebellaarinen ataksia tyyppi 10 (SCA10) tai sellaisia, joiden ensimmäisen asteen sukulaisella on molekyylidiagnoosi. tai SCA10.

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus (tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä ei saa suorittaa ennen kuin tutkittava on allekirjoittanut suostumuslomakkeen).
  2. Jommankumman sukupuolen osallistujat, joiden ikä on ≥18 ja joilla on oireinen ataksinen sairaus, jolla on selvä molekyylidiagnoosi SCA10 tai joiden ensimmäisen asteen sukulaisella on molekyylidiagnoosi SCA10.
  3. Jommankumman sukupuolen oireettomia osallistujia, joiden ikä on ≥ 18 ja joilla on selvä molekyylidiagnoosi SCA10 (Premanifest-kantajat) tai ne, joiden ensimmäisen asteen sukulaisella on molekyylidiagnoosi SCA10 (50 % riskissä olevat sukulaiset*).
  4. Osallistujat, jotka ymmärtävät ja noudattavat protokollavaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

  1. Tunnettu genotyyppi, joka vastaa muita perinnöllisiä ataksia.
  2. Samanaikainen häiriö(t) tai tila(t), jotka vaikuttavat ataksian arviointiin tai ataksian vaikeusasteeseen tämän tutkimuksen aikana.
  3. Haluttomuus antaa DNA-näytettä tutkimukseen tullessa.
  4. Kyvyttömyys tehdä MRI-skannausta, paino yli 300 paunaa, rakenteellisia poikkeavuuksia, kuten subduraalinen hematooma tai primaarinen tai metastaattinen kasvain, samanaikaiset sairaudet tai kognitiivisia toimintoja häiritsevä hoito, kuten aivohalvaus tai normaalipaineinen vesipää.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Havaintomallit: Kohortti
  • Aikanäkymät: Poikkileikkaus

Kohortit ja interventiot

Ryhmä/Kohortti
Interventio / Hoito
Oireisen ataksisen taudin esiintyminen
Oireinen ataksinen sairaus, jossa on selvä molekyylidiagnoosi SCA10 tai jonka ensimmäisen asteen sukulaisella on molekyylidiagnoosi SCA10.
Ei ole olemassa hoitoja, jotka pysäyttävät tai edes hidastavat tämän taudin etenemistä, vaikka on olemassa hoitoja, jotka väliaikaisesti parantavat oireita, kuten kouristuslääkkeitä.
SCA10:n esiesitys
Jommankumman sukupuolen oireettomia osallistujia, joiden ikä on ≥ 18 ja joilla on selvä molekyylidiagnoosi SCA10 (Premanifest-kantajat)
Ei ole olemassa hoitoja, jotka pysäyttävät tai edes hidastavat tämän taudin etenemistä, vaikka on olemassa hoitoja, jotka väliaikaisesti parantavat oireita, kuten kouristuslääkkeitä.
SCA10-vaarassa
Oireettomia kumpaa tahansa sukupuolta edustavat osallistujat, vähintään 18-vuotiaat, joiden ensimmäisen asteen sukulaisella on molekyylidiagnoosi SCA10 (50 %:n riskisukulaiset*).
Ei ole olemassa hoitoja, jotka pysäyttävät tai edes hidastavat tämän taudin etenemistä, vaikka on olemassa hoitoja, jotka väliaikaisesti parantavat oireita, kuten kouristuslääkkeitä.
Ei kantoaaltoa SCA10:lle (ohjaus)
Riskiryhmässä osallistujat, joiden testi on negatiivinen SCA10-mutaation suhteen, toimivat ei-kantajina. Edellä kuvatut poissulkemiskriteerit koskevat myös muita kuin kantajia. Jos ei-kantajia oli alle 10, rekrytoimme lisää osallistujia normaalista väestöstä täydentämään kontrolleja.
Ei ole olemassa hoitoja, jotka pysäyttävät tai edes hidastavat tämän taudin etenemistä, vaikka on olemassa hoitoja, jotka väliaikaisesti parantavat oireita, kuten kouristuslääkkeitä.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Tutki taudin etenemistä SCA10:ssä määritettynä ataksiapisteiden arviointiasteikon muutoksella verrattuna terveisiin kontrolleihin
Aikaikkuna: Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Ataksian (SARA) arvioinnin ja luokituksen asteikko arvioitiin kahdessa suuressa validointitutkimuksessa, jotka suoritti EUROSCA kliininen ryhmä, ja sen todettiin olevan helppokäyttöinen, luotettava ja pätevä. SARAssa on kahdeksan luokkaa, joiden kumulatiiviset pisteet vaihtelevat 0:sta (ei ataksiaa) 40:een (vakavin ataksia).
Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Tutki taudin etenemistä SCA10:ssä määritettynä Spinocerebellar Ataxia Functional Index -pistemäärän muutoksella verrattuna terveisiin kontrolleihin
Aikaikkuna: Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)

Spinocerebellar Ataxia Functional Index (SCAFI) koostuu:

  1. Ajastettu 8 metrin kävely maksiminopeudella (8MW). Ajat annetaan vain kahdelle onnistuneesti suoritetulle kokeelle. Keskeytä testi, jos osallistuja ei pysty suorittamaan koetta 3 minuutissa (vakavampi ataksia).
  2. Ajastettu kätevyystesti: 9-reikäinen tappitesti (9HPT). Ajat annetaan vain kahdelle onnistuneesti suoritetulle kokeelle kutakin kättä kohti. Jos osallistuja ei pysty suorittamaan yhtä koetta 5 minuutissa (vakavampi ataksia), keskeytä 9-reikäinen testi.
  3. Ajastettu puhetesti: PATA-nopeus, puheen suorituskyvyn mitta. Osallistujaa pyydetään toistamaan "PATA" mahdollisimman nopeasti ja selvästi 10 sekunnin ajan, kunnes häntä kehotetaan lopettamaan. Heti kun osallistuja alkaa puhua, käynnistä ajastin ja ala laskea PATA-toistojen määrää. Suurempi luku (vähemmän dysartriaa), pienempi määrä (enemmän dysartriaa). Lopeta, jos PATA-artikulaatio on liian vaikea erottaa laskemista varten tai jos osallistuja ei pysty suorittamaan 10 sekuntia kahta peräkkäistä koetta.
Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Tutki taudin etenemistä SCA10:ssä määritettynä yhdistelmäaivojen funktionaalisen vakavuuspisteen muutoksella verrattuna terveisiin kontrolleihin
Aikaikkuna: Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Composite Cerebellar Functional Severity (CCFS) -pistemäärä on kvantitatiivinen työkalu pikkuaivojen vakavuuden mittaamiseen iästä riippumatta. Se on arvio kliinisen tutkimuksen lisäksi, ja se on osoittanut hyödyllisyytensä epidemiologisissa tutkimuksissa, kliinisissä tutkimuksissa ja potilaiden seurannassa, joiden antaminen vie vain 5 minuuttia. CCFS on kahden tehtävän suorittamiseen kuluvan ajan yhdistelmä; 9-reikäinen pegboard ja napsautustesti. Se on validoitu aikuisille ja lapsille. CCFS-pisteet vaihtelevat 0,50:stä (normaali/ei ataksiaa) 1,80:een (vakavampi ataksia).
Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Tutki taudin etenemistä SCA10:ssä määritettynä spinocerebellaarisen ataksian neurologisen tutkimuksen pistemäärän muutoksella verrattuna terveisiin kontrolleihin
Aikaikkuna: Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Spinocerebellaarisen ataksia (NESSCA) -asteikko perustuu standardoituun neurologiseen tutkimukseen, ja se koostuu 18 pisteestä, joiden kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (ei ataksiaa) 40:een (vakavin ataksia). NESSCA on kattava sairauden vakavuuden mitta, joka on osoitettu sekä kliinisesti hyödylliseksi että tieteellisesti validiksi.
Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Tutki taudin etenemistä SCA10:ssä määritettynä muutoksena ei-ataksiaoireiden inventaariossa verrattuna terveisiin kontrolleihin
Aikaikkuna: Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Inventory of Non-ataxia Symptoms (INAS) on asteikko, jota käytetään liitettävien ei-ataksiaoireiden esiintymisen kirjaamiseen. SARA-validointikokeissa INASia käytettiin suureen määrään SCA-potilaita. Ei-ataksia-merkkien semikvantitatiivista arviointia varten lasketaan ei-ataksia-merkkien lukumäärä, jolloin saadaan INAS-luku, dimensioton arvo, joka vaihtelee välillä 0 (ei ataksiaa) 16:een (vakavin ataksia). INAS-määrän määrittämiseksi otetaan huomioon vain yhden 16 merkistä olemassaolo tai puuttuminen. Tilastollinen arviointi osoitti hyvää luotettavuutta.
Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Tutki taudin etenemistä SCA10:ssä Beck Depression Inventory -pisteiden muutoksen perusteella verrattuna terveisiin kontrolleihin
Aikaikkuna: Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Beck Depression Inventory (BDI) on 21 kohdasta koostuva itseraportoitu luokitusluettelo, joka mittaa masennukselle ominaisia ​​asenteita ja oireita. Vastaukset voivat vaihdella 0-3 kunkin kohteen kohdalla. Kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (normaalina) 40:een (äärimmäinen masennus).
Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Tutki taudin etenemistä SCA10:ssä määritettynä Euroopan elämänlaatu-5 -ulottuvuuden pistemäärän muutoksella verrattuna terveisiin kontrolleihin
Aikaikkuna: Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Eurooppalainen elämänlaatu-5-ulottuvuus (Euro Qol-5D tai EQ-5D) on EuroQol-ryhmän kehittämä mitta, joka tuottaa yhden indeksiarvon terveydentilalle, jolla on huomattava potentiaali käyttää terveydenhuollon arvioinnissa. EQ-5D kuvaava järjestelmä on mieltymyksiin perustuva HRQL-mitta, jossa on yksi kysymys jokaiselle viidelle ulottuvuudelle, jotka sisältävät liikkuvuuden, itsehoidon, tavanomaiset toiminnot, kipu/epämukavuus ja ahdistus/masennus. ED-5D:lle annetut vastaukset antavat mahdollisuuden löytää 243 ainutlaatuista terveydentilaa tai ne voidaan muuntaa EQ-5D-indeksiksi ja hyödyllisyyspisteiksi, jotka ankkuroidaan 0:een kuoleman ja 1:n täydellisen terveyden osalta. EQ-5D-kyselyyn sisältyy myös Visual Analog Scale (VAS), jolla vastaajat voivat raportoida kokemastaan ​​terveydentilasta arvosanalla 0 (huonoin mahdollinen terveydentila) 100:aan (paras mahdollinen terveydentila).
Peruskäynti 1, seurantakäynti (12–18 kuukautta käynnin 1 jälkeen)
Niiden osallistujien määrä, joilla on elektroenkefalografiamuutoksia, jotka voivat olla ominaisia ​​SCA10:lle
Aikaikkuna: Peruskäynti 2 (6 viikon sisällä käynnistä 1)
Elektroenkefalografia (EEG) otetaan ja analysoidaan muutosten varalta, jotka voivat olla ominaisia ​​SCA10:lle: kohtauspiikit ja/tai terävät aallot kohtausjaksojen aikana ja joskus niiden välillä.
Peruskäynti 2 (6 viikon sisällä käynnistä 1)
Tutki taudin aktiivisuuden tasoa pikkuaivojen ja aivorungon tilavuuksien muutoksen perusteella verrattuna terveisiin kontrolleihin
Aikaikkuna: Peruskäynti 2 (6 viikon sisällä käynnistä 1)
Magneettiresonanssikuvausta (MRI) käytetään 3T-skannerin avulla pikkuaivojen ja aivorungon tilavuuksien mittaamiseen.
Peruskäynti 2 (6 viikon sisällä käynnistä 1)
Tutki taudin aktiivisuuden tasoa harmaan aineen ja valkoisen aineen häviämismittareiden perusteella vokselipohjaisesta morfometriasta verrattuna terveisiin kontrolleihin
Aikaikkuna: Peruskäynti 2 (6 viikon sisällä käynnistä 1)
Magneettiresonanssikuvausta (MRI) käytetään harmaan ja valkoisen aineen tilavuuden muutosten mittaamiseen vokselipohjaisista morfometrisista tiedoista.
Peruskäynti 2 (6 viikon sisällä käynnistä 1)
Tutki taudin aktiivisuuden tasoa keskimääräisen diffuusion muutoksen perusteella terveisiin kontrolleihin verrattuna
Aikaikkuna: Peruskäynti 2 (6 viikon sisällä käynnistä 1)
Magneettiresonanssikuvausta (MRI) käytetään mittaamaan keskimääräisen diffuusion muutosta.
Peruskäynti 2 (6 viikon sisällä käynnistä 1)
Tutki taudin aktiivisuuden tasoa säteittäisen ja aksiaalisen diffuusion muutoksen perusteella verrattuna terveisiin kontrolleihin
Aikaikkuna: Peruskäynti 2 (6 viikon sisällä käynnistä 1)
Magneettiresonanssikuvausta (MRI) käytetään mittaamaan muutoksia säteittäisessä ja aksiaalisessa diffuusiossa.
Peruskäynti 2 (6 viikon sisällä käynnistä 1)

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Tutkijat

  • Päätutkija: Tetsuo A, MD, National Institute of Neurological Diseases

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Tiistai 15. syyskuuta 2020

Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)

Sunnuntai 31. joulukuuta 2023

Opintojen valmistuminen (Odotettu)

Sunnuntai 31. joulukuuta 2023

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Maanantai 13. heinäkuuta 2020

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 28. heinäkuuta 2020

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Perjantai 31. heinäkuuta 2020

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Keskiviikko 1. syyskuuta 2021

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 30. elokuuta 2021

Viimeksi vahvistettu

Sunnuntai 1. elokuuta 2021

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Spinocerebellaarinen ataksia tyyppi 10

Kliiniset tutkimukset Ei-interventiotutkimus

3
Tilaa