Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Genetisk mekanisme for bevart stamhaplotype i SCA10 (CAHSCA10)

30. august 2021 oppdatert av: Tetsuo Ashizawa, MD, The Methodist Hospital Research Institute
Spinocerebellar ataksi type 10 (SCA10) er en arvelig ataksi hvis forfedres mutasjon skjedde i Øst-Asia. Mutasjonen har sannsynligvis migrert under folk fra amerikanske kontinenter fra Øst-Asia. Vi fant en spesifikk sjelden DNA-variasjon assosiert med SCA10. Vi tester om denne variasjonen spilte en nøkkelrolle i fødselen og påfølgende spredning av SCA10-mutasjon.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Spinocerebellar ataksi type 10 (SCA10) er en sjelden ataksisk lidelse på grunn av en stor utvidelse av intronisk (ATTCT)n repetisjon i ATXN10. SCA10 rammer først og fremst latinamerikanske (LA) populasjoner av indianere; nylige funn av to østasiatiske (EA) SCA10-familier antyder en asiatisk opprinnelse. SCA10-familier fra LA og EA deler en forfedres haplotype som inkluderer G-allelen (allelfrekvens: 2-4 % i EA- og LA-populasjoner, men 0 % andre steder) av en C/G/T enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) ved rs41524745 (https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab). To kjennetegn tyder på at rs41524745 har en funksjonell rolle over utvidelsen: denne SNP ligger i sekvensen som koder for miR4762; og total kobling mellom SNP og SCA10-repetisjonen, selv om de er ~35 kb fra hverandre, en avstand tilstrekkelig for flere rekombinasjonshendelser i løpet av 15 000-20 000 årene siden menneskelig migrasjon over Bering-landmassen. Vi studerte DNA-prøver med G-allel ved rs41524547 fra 1000 Genomes-depotet og våre egne prøver fra generelle populasjoner og fant overraskende at 0-25% av disse G(+)-prøvene har SCA10-gjentatte utvidelser. Siden våre genotype-fenotype-data tyder på at SCA10-utvidelser med (ATTCC)n eller (ATCCT)n(ATCCC)n gjentatt innsetting i 3'-enden av (ATTCT)n-ekspansjon viser full penetrans mens ren (ATTCT)n-ekspansjon har redusert penetrans , kan den siste være mer vanlig enn tidligere forventet. Hypoteser: (1) G-allelen ved rs41524547 disponerer SCA10 (ATTCT)n-repetisjonen for ekspansjon (Type A-ekspansjon), som forblir stort sett ikke-penetrerende, og (2) (ATTCT)n-(ATTCC)n (Type B) ) eller (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n (Type C) gjentakelse driver SCA10-patogenisiteten. For å teste hypotesen foreslår vi tre mål i nært samarbeid mellom amerikanske og brasilianske SCA10-konsortier:

Mål 1. For å bestemme forholdet mellom SCA10 og G-allelen ved rs41524547.

Mål 2. Å bekrefte at Type B- og Type C-utvidelser er patogene, men Type A-utvidelser har betydelig redusert patogenisitet.

Mål 3. Å bestemme om G-allelen ved rs41524547 reduserer nedstrøms rekombinasjonshastigheter, beskytter mot toksisiteten til SCA10 RNA-utvidelser eller fremmer utvidede tilstander av SCA10-repetisjonen.

Denne innsatsen vil gjøre det mulig for langsiktige mål å: (1) identifisere personer med risiko for SCA10 ved high-throughput screening av generelle populasjoner for G-allelen ved rs41524547 i Brasil, (2) bestemme frekvensen av ikke-penetrant SCA10 ekspansjonsalleler i Brasil. , og (3) utvikle behandlinger av SCA10 basert på resultatene fra dette prosjektet.

Det foreslåtte prosjektet krever gratis ekspertise på flere områder, inkludert koordinering av de kliniske studiene, sammen med rekrutteringsplaner og gjennomføringer, forvaltning av vevslager, vedlikehold og utvidelse av den kliniske databasen, klinisk MR-teknologi og dataanalyser, som vil pågå i begge USA og Brasil.

Studietype

Observasjonsmessig

Registrering (Forventet)

100

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Brasil
      • Porto Alegre, Brasil, 90.035-903
        • Rekruttering
        • Hospital de Clinicas de Porto Alegre
        • Ta kontakt med:
        • Ta kontakt med:
    • Curibita
      • Paraná, Curibita, Brasil, 80250-210
        • Rekruttering
        • Universidade Federal do Paraná
        • Ta kontakt med:
  • Forente stater

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Prøvetakingsmetode

Ikke-sannsynlighetsprøve

Studiepopulasjon

Vi vil rekruttere symptomatiske deltakere, premanifesterte bærere og relaterte ikke-bærere (søsken i fare uten SCA10-utvidelse) medlemmer av SCA10-familier som har blitt diagnostisert med Spinocerebellar ataksi type 10 (SCA10) eller de hvis førstegradsslektning har en molekylær diagnose eller SCA10.

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Signert informert samtykke (ingen studierelaterte prosedyrer kan utføres før forsøkspersonen har signert samtykkeskjemaet).
  2. Deltakere av begge kjønn i alderen ≥18 med tilstedeværelse av symptomatisk ataksisk sykdom med sikker molekylær diagnose SCA10 eller hvis førstegradsslektning har en molekylær diagnose SCA10.
  3. Asymptomatiske deltakere av begge kjønn i alderen ≥18 med sikker molekylær diagnose SCA10 (Premanifest carriers) eller de hvis førstegradsslektning har en molekylær diagnose SCA10 (50 %-risikoslektninger*).
  4. Deltakere som er i stand til å forstå og overholde protokollkrav.

Ekskluderingskriterier:

  1. Kjent genotype samsvarer med andre arvelige ataksier.
  2. Samtidig lidelse(r) eller tilstand(er) som påvirker vurdering av ataksi eller alvorlighetsgrad av ataksi under denne studien.
  3. Uvillighet til å gi en DNA-prøve ved studiestart.
  4. Manglende evne til å gjennomgå MR-skanning, vekt over 300 lbs, tilstedeværelse av strukturelle abnormiteter som subduralt hematom eller primære eller metastatiske neoplasmer, samtidige sykdommer eller behandling som forstyrrer kognitiv funksjon som hjerneslag eller hydrocephalus ved normalt trykk.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Observasjonsmodeller: Kohort
  • Tidsperspektiver: Tverrsnitt

Kohorter og intervensjoner

Gruppe / Kohort
Intervensjon / Behandling
Tilstedeværelse av symptomatisk ataksisk sykdom
Tilstedeværelse av symptomatisk ataksisk sykdom med sikker molekylær diagnose SCA10 eller hvis førstegradsslektning har en molekylær diagnose SCA10.
Annen: Ikke-intervensjonell studie
Det finnes ingen behandlinger for å stoppe eller til og med bremse utviklingen av denne sykdommen, selv om det finnes behandlinger som midlertidig forbedrer symptomene, for eksempel medisiner mot anfall.
Premanifest for SCA10
Asymptomatiske deltakere av begge kjønn i alderen ≥18 med sikker molekylær diagnose av SCA10 (Premanifest carriers)
Annen: Ikke-intervensjonell studie
Det finnes ingen behandlinger for å stoppe eller til og med bremse utviklingen av denne sykdommen, selv om det finnes behandlinger som midlertidig forbedrer symptomene, for eksempel medisiner mot anfall.
I fare for SCA10
Asymptomatiske deltakere av begge kjønn, i alderen ≥18 hvis førstegradsslektning har en molekylær diagnose SCA10 (50 %-risikoslektninger*).
Annen: Ikke-intervensjonell studie
Det finnes ingen behandlinger for å stoppe eller til og med bremse utviklingen av denne sykdommen, selv om det finnes behandlinger som midlertidig forbedrer symptomene, for eksempel medisiner mot anfall.
Ikke-bærer for SCA10 (kontroll)
I risikogruppen vil deltakere som tester negativt for SCA10-mutasjonen tjene som ikke-bærere. Eksklusjonskriterier beskrevet ovenfor gjelder også for ikke-bærerfag. Hvis antallet ikke-bærere var mindre enn 10, vil vi rekruttere flere deltakere fra normalpopulasjonen for å supplere kontrollene.
Annen: Ikke-intervensjonell studie
Det finnes ingen behandlinger for å stoppe eller til og med bremse utviklingen av denne sykdommen, selv om det finnes behandlinger som midlertidig forbedrer symptomene, for eksempel medisiner mot anfall.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Undersøk sykdomsprogresjonen i SCA10 som bestemt av endring i skalaen for vurdering og vurdering av ataksiskår sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Skala for vurdering og vurdering av ataksi (SARA) ble evaluert i to store valideringsstudier utført av EUROSCA klinisk gruppe og ble funnet å være enkel å bruke, pålitelig og gyldig. SARA har åtte kategorier med akkumulert poengsum fra 0 (ingen ataksi) til 40 (mest alvorlig ataksi).
Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Undersøk sykdomsprogresjonen i SCA10 som bestemt av endring i Spinocerebellar Ataxia Functional Index score sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)

Spinocerebellar Ataxia Functional Index (SCAFI) er sammensatt av:

  1. Tidsbestemt 8 meters gange ved maksimal hastighet (8MW). Tider er kun gitt for to vellykkede forsøk. Avbryt testen hvis deltakeren ikke kan fullføre prøven på 3 minutter (mer alvorlig ataksi).
  2. Tidsbestemt fingerferdighetstest: 9-hulls pinnetest (9HPT). Tider er kun gitt for to vellykkede forsøk for hver hånd. Hvis deltakeren ikke kan fullføre ett forsøk på 5 minutter (mer alvorlig ataksi), avbryt 9-hulls-pinnen-testen.
  3. Tidsinnstilt taletest: PATA-hastighet, et mål på taleytelse. Deltakeren blir bedt om å gjenta "PATA" så raskt og tydelig som mulig i 10 sekunder til han får beskjed om å stoppe. Så snart deltakeren begynner å snakke, start timeren og begynn å telle antall PATA-repetisjoner. Høyere tall (mindre dysartri), lavere antall (mer dysartri). Avbryt hvis PATA-artikulasjonen er for vanskelig å skille for telling eller hvis deltakeren ikke kan fullføre 10 sekunder i to påfølgende forsøk.
Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Undersøk sykdomsprogresjonen i SCA10 som bestemt av endring i Composite Cerebellar Functional Severity Score sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Composite Cerebellar Functional Severity (CCFS)-score er et kvantitativt verktøy for å måle cerebellar alvorlighetsgrad uavhengig av alder. Det er en vurdering i tillegg til en klinisk undersøkelse og har vist sin nytte i epidemiologiske studier, kliniske studier og pasientoppfølging som kun tar 5 minutter å administrere. CCFS er en kombinasjon av tiden til å utføre 2 oppgaver; et 9-hulls pinnebrett og en klikktest. Det ble validert hos voksne og barn. CCFS-skåre varierer fra 0,50 (normal/ingen ataksi) til 1,80 (mer alvorlig ataksi).
Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Undersøk sykdomsprogresjonen i SCA10 som bestemt av endring i nevrologisk undersøkelsesscore for spinocerebellar ataksi sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Skalaen for nevrologisk undersøkelse for spinocerebellar ataksi (NESSCA) er basert på den standardiserte nevrologiske undersøkelsen, og består av 18 elementer som gir en totalskåre fra 0 (ingen ataksi) til 40 (alvorligste ataksi). NESSCA er et omfattende mål på sykdommens alvorlighetsgrad som ble vist å være både klinisk nyttig og vitenskapelig gyldig.
Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Undersøk sykdomsprogresjonen i SCA10 som bestemt av endring i Inventory of Non-ataxia Symptoms score sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Inventory of Non-ataxia Symptoms (INAS) er en skala som brukes til å registrere forekomsten av medfølgende ikke-ataksi-symptomer. I SARA-valideringsforsøkene ble INAS brukt på et stort antall SCA-pasienter. For en semikvantitativ vurdering av ikke-ataksi-tegn, telles antallet ikke-ataksi-tegn, noe som gir INAS-tellingen, en dimensjonsløs verdi med et område fra 0 (ingen ataksi) til 16 (mest alvorlig ataksi). For å bestemme INAS-tellingen vurderes kun tilstedeværelsen eller fraværet av ett av de 16 tegnene. Statistisk evaluering viste god reliabilitet.
Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Undersøk sykdomsprogresjonen i SCA10 som bestemt av endring i Beck Depression Inventory score sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Beck Depression Inventory (BDI) er en 21-elements, selvrapporterende vurderingsinventar som måler karakteristiske holdninger og symptomer på depresjon. Svarene kan variere fra 0 til 3 for hvert element. Den totale poengsummen vil variere fra 0 (ansett som normal) til 40 (ekstrem depresjon).
Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Undersøk sykdomsprogresjonen i SCA10 som bestemt av endring i Europa Livskvalitet-5 dimensjonsscore sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Europe Quality of Life-5 Dimension (Euro Qol-5D eller EQ-5D), er et mål utviklet av EuroQol Group som genererer en enkelt indeksverdi for helsestatus med betydelig potensial for bruk i helsevesenet evaluering. EQ-5D beskrivende system er et preferansebasert HRQL-mål med ett spørsmål for hver av de fem dimensjonene som inkluderer mobilitet, egenomsorg, vanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depresjon. Svarene gitt til ED-5D tillater å finne 243 unike helsetilstander eller kan konverteres til EQ-5D-indeksen, en verktøyscore forankret til 0 for død og 1 for perfekt helse. EQ-5D-spørreskjemaet inkluderer også en Visual Analog Scale (VAS), der respondentene kan rapportere sin oppfattede helsestatus med en karakter fra 0 (verst mulig helsestatus) til 100 (best mulig helsestatus).
Grunnlinjebesøk 1, oppfølgingsbesøk (12-18 måneder etter besøk 1)
Antall deltakere med elektroencefalografiske endringer som kan være karakteristiske for SCA10
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 2 (innen 6 uker etter besøk 1)
Elektroencefalografi (EEG) vil bli innhentet og analysert for endringer som kan være karakteristiske for SCA10: anfallstopper og/eller skarpe bølger under og noen ganger mellom anfallsepisoder.
Grunnlinjebesøk 2 (innen 6 uker etter besøk 1)
Undersøk nivået av sykdomsaktivitet basert på endring i cerebellar- og hjernestammevolumer sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 2 (innen 6 uker etter besøk 1)
Magnetic Resonance Imaging (MRI) ved hjelp av en 3T-skanner vil bli brukt til å måle cerebellar- og hjernestammevolumer.
Grunnlinjebesøk 2 (innen 6 uker etter besøk 1)
Undersøk nivået av sykdomsaktivitet basert på endring i grå materie og tap av hvit substans fra voxel-basert morfometri sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 2 (innen 6 uker etter besøk 1)
Magnetic Resonance Imaging (MRI) vil bli brukt til å måle endring i gråstoffvolum og hvitstoffvolum fra voxelbaserte morfometriske data.
Grunnlinjebesøk 2 (innen 6 uker etter besøk 1)
Undersøk nivået av sykdomsaktivitet basert på endring i gjennomsnittlig diffusivitet sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 2 (innen 6 uker etter besøk 1)
Magnetic Resonance Imaging (MRI) vil bli brukt for å måle endring i gjennomsnittlig diffusivitet.
Grunnlinjebesøk 2 (innen 6 uker etter besøk 1)
Undersøk nivået av sykdomsaktivitet basert på endring i radiell og aksial diffusivitet sammenlignet med friske kontroller
Tidsramme: Grunnlinjebesøk 2 (innen 6 uker etter besøk 1)
Magnetic Resonance Imaging (MRI) vil bli brukt for å måle endring i radiell og aksial diffusivitet.
Grunnlinjebesøk 2 (innen 6 uker etter besøk 1)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

The Methodist Hospital Research Institute

Samarbeidspartnere

Hospital de Clinicas de Porto Alegre

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Tetsuo A, MD, National Institute of Neurological Diseases

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

15. september 2020

Primær fullføring (Forventet)

31. desember 2023

Studiet fullført (Forventet)

31. desember 2023

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

13. juli 2020

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

28. juli 2020

Først lagt ut (Faktiske)

31. juli 2020

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

1. september 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

30. august 2021

Sist bekreftet

1. august 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • Pro00022772

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Ikke-intervensjonell studie

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Algeria

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere