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Genetischer Mechanismus des konservierten ancestralen Haplotyps in SCA10 (CAHSCA10)

30. August 2021 aktualisiert von: Tetsuo Ashizawa, MD, The Methodist Hospital Research Institute
Spinozerebelläre Ataxie Typ 10 (SCA10) ist eine erbliche Ataxie, deren angestammte Mutation in Ostasien auftrat. Die Mutation ist wahrscheinlich während der Besiedlung der amerikanischen Kontinente aus Ostasien eingewandert. Wir fanden eine spezifische seltene DNA-Variation, die mit SCA10 assoziiert ist. Wir testen, ob diese Variation eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und anschließenden Verbreitung der SCA10-Mutation gespielt hat.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Detaillierte Beschreibung

Spinozerebelläre Ataxie Typ 10 (SCA10) ist eine seltene ataktische Erkrankung, die auf eine große Ausdehnung der intronischen (ATTCT)n-Wiederholung in ATXN10 zurückzuführen ist. SCA10 befällt hauptsächlich lateinamerikanische (LA) Populationen mit indianischer Abstammung; Jüngste Entdeckungen von zwei ostasiatischen (EA) SCA10-Familien deuten auf einen asiatischen Ursprung hin. SCA10-Familien aus LA und EA haben einen gemeinsamen angestammten Haplotyp, der das G-Allel (Allelhäufigkeit: 2–4 % in EA- und LA-Populationen, aber 0 % anderswo) eines C/G/T-Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) unter rs41524745 (https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab). Zwei Merkmale deuten darauf hin, dass rs41524745 eine funktionelle Rolle bei der Expansion spielt: Dieser SNP befindet sich in der miR4762 codierenden Sequenz; und die vollständige Verbindung zwischen dem SNP und der SCA10-Wiederholung, obwohl sie ~35 kb voneinander entfernt sind, eine Distanz, die für mehrere Rekombinationsereignisse innerhalb der 15.000–20.000 Jahre seit der menschlichen Migration über die Bering-Landmasse ausreicht. Wir haben DNA-Proben mit dem G-Allel bei rs41524547 aus dem 1000 Genomes Repository und unsere eigenen Proben aus der Allgemeinbevölkerung untersucht und überraschenderweise festgestellt, dass 0-25 % dieser G(+)-Proben SCA10-Wiederholungsexpansionen aufweisen. Da unsere Genotyp-Phänotyp-Daten darauf hindeuten, dass SCA10-Expansion mit (ATTCC)n- oder (ATCCT)n(ATCCC)n-Wiederholungsinsertion am 3'-Ende der (ATTCT)n-Expansion eine vollständige Penetranz aufweisen, während eine reine (ATTCT)n-Expansion eine reduzierte Penetranz aufweist , letzteres kann häufiger auftreten als bisher angenommen. Hypothesen: (1) das G-Allel bei rs41524547 prädisponiert die SCA10 (ATTCT)n-Wiederholung für die Expansion (Typ-A-Expansion), die größtenteils nicht penetrant bleibt, und (2) das (ATTCT)n-(ATTCC)n (Typ B ) oder (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n (Typ C)-Wiederholung steuert die SCA10-Pathogenität. Um die Hypothese zu testen, schlagen wir drei Ziele in enger Zusammenarbeit zwischen US-amerikanischen und brasilianischen SCA10-Konsortien vor:

Ziel 1. Bestimmung der Beziehung zwischen SCA10 und dem G-Allel bei rs41524547.

Ziel 2. Bestätigung, dass Expansionen vom Typ B und Typ C pathogen sind, Expansionen vom Typ A jedoch eine signifikant reduzierte Pathogenität aufweisen.

Ziel 3. Bestimmung, ob das G-Allel bei rs41524547 die Downstream-Rekombinationsraten verringert, vor der Toxizität von SCA10-RNA-Expansion schützt oder expandierte Zustände der SCA10-Wiederholung fördert.

Diese Bemühungen werden langfristige Ziele ermöglichen, um: (1) Personen mit einem Risiko für SCA10 durch Hochdurchsatz-Screening der allgemeinen Bevölkerung auf das G-Allel bei rs41524547 in Brasilien zu identifizieren, (2) die Häufigkeit von nicht penetrierenden SCA10-Expansionsallelen in Brasilien zu bestimmen , und (3) Entwicklung von Behandlungen von SCA10 basierend auf den Ergebnissen dieses Projekts.

Das vorgeschlagene Projekt erfordert komplementäres Fachwissen in mehreren Bereichen, einschließlich der Koordination der klinischen Studien, zusammen mit Rekrutierungsplänen und -ausführungen, Verwaltung des Gewebelagers, Wartung und Erweiterung der klinischen Datenbank, klinischer MR-Technologie und Datenanalysen, die in beiden Bereichen fortgesetzt werden den USA und Brasilien.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Voraussichtlich)

100

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

      • Porto Alegre, Brasilien, 90.035-903
        • Rekrutierung
        • Hospital de Clinicas de Porto Alegre
        • Kontakt:
        • Kontakt:
    • Curibita
      • Paraná, Curibita, Brasilien, 80250-210
        • Rekrutierung
        • Universidade Federal do Paraná
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Wir rekrutieren symptomatische Teilnehmer, prämanifeste Träger und verwandte Nicht-Träger (Risikogeschwister ohne SCA10-Expansion), Mitglieder von SCA10-Familien, bei denen Spinozerebelläre Ataxie Typ 10 (SCA10) diagnostiziert wurde, oder solche, deren Verwandten ersten Grades eine molekulare Diagnose haben oder SCA10.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Unterschriebene Einverständniserklärung (keine studienbezogenen Verfahren dürfen durchgeführt werden, bevor der Proband die Einverständniserklärung unterzeichnet hat).
  2. Teilnehmer beiderlei Geschlechts im Alter von ≥ 18 Jahren mit Vorliegen einer symptomatischen ataktischen Erkrankung mit eindeutiger molekularer Diagnose von SCA10 oder deren Verwandten ersten Grades eine molekulare Diagnose von SCA10 hat.
  3. Asymptomatische Teilnehmer beiderlei Geschlechts im Alter von ≥ 18 Jahren mit eindeutiger molekularer Diagnose von SCA10 (prämanifester Träger) oder solche, deren Verwandten ersten Grades eine molekulare Diagnose von SCA10 haben (50 %-Risiko-Verwandte*).
  4. Teilnehmer, die in der Lage sind, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

  1. Bekannter Genotyp im Einklang mit anderen erblichen Ataxien.
  2. Begleiterkrankung(en) oder -zustand(en), die die Beurteilung der Ataxie oder den Schweregrad der Ataxie während dieser Studie beeinflussen.
  3. Unwilligkeit, bei Studieneintritt eine DNA-Probe abzugeben.
  4. Unfähigkeit, sich einer MRT-Untersuchung zu unterziehen, Gewicht über 300 Pfund, Vorhandensein von strukturellen Anomalien wie subduralem Hämatom oder primären oder metastatischen Neoplasmen, gleichzeitige Erkrankungen oder Behandlungen, die die kognitive Funktion beeinträchtigen, wie Schlaganfall oder Normaldruckhydrozephalus.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Beobachtungsmodelle: Kohorte
  • Zeitperspektiven: Querschnitt

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
Vorhandensein einer symptomatischen ataktischen Erkrankung
Vorhandensein einer symptomatischen ataktischen Erkrankung mit eindeutiger molekularer Diagnose von SCA10 oder dessen Verwandten ersten Grades eine molekulare Diagnose von SCA10 hat.
Es gibt keine Behandlungen, um das Fortschreiten dieser Krankheit zu stoppen oder sogar zu verlangsamen, obwohl es Behandlungen gibt, die die Symptome vorübergehend verbessern, wie z. B. Medikamente gegen Krampfanfälle.
Prämanifest für SCA10
Asymptomatische Teilnehmer beiderlei Geschlechts im Alter von ≥ 18 Jahren mit eindeutiger molekularer Diagnose von SCA10 (prämanifester Träger)
Es gibt keine Behandlungen, um das Fortschreiten dieser Krankheit zu stoppen oder sogar zu verlangsamen, obwohl es Behandlungen gibt, die die Symptome vorübergehend verbessern, wie z. B. Medikamente gegen Krampfanfälle.
Gefährdet für SCA10
Asymptomatische Teilnehmer beiderlei Geschlechts im Alter von ≥ 18 Jahren, deren Verwandten ersten Grades eine molekulare Diagnose von SCA10 haben (50 %-Risiko-Verwandte*).
Es gibt keine Behandlungen, um das Fortschreiten dieser Krankheit zu stoppen oder sogar zu verlangsamen, obwohl es Behandlungen gibt, die die Symptome vorübergehend verbessern, wie z. B. Medikamente gegen Krampfanfälle.
Nicht-Träger für SCA10 (Kontrolle)
Gefährdete Teilnehmer, die negativ auf die SCA10-Mutation getestet werden, dienen als Nicht-Träger. Die oben beschriebenen Ausschlusskriterien gelten auch für Nicht-Trägersubjekte. Wenn die Anzahl der Nichtträger weniger als 10 beträgt, werden wir zusätzliche Teilnehmer aus der Normalbevölkerung rekrutieren, um die Kontrollen zu ergänzen.
Es gibt keine Behandlungen, um das Fortschreiten dieser Krankheit zu stoppen oder sogar zu verlangsamen, obwohl es Behandlungen gibt, die die Symptome vorübergehend verbessern, wie z. B. Medikamente gegen Krampfanfälle.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Untersuchen Sie das Fortschreiten der Krankheit in SCA10, wie es durch die Änderung der Skala zur Bewertung und Einstufung des Ataxie-Scores im Vergleich zu gesunden Kontrollen bestimmt wird
Zeitfenster: Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Die Skala zur Beurteilung und Einstufung von Ataxie (SARA) wurde in zwei großen Validierungsstudien der klinischen EUROSCA-Gruppe evaluiert und für einfach zu verwenden, zuverlässig und valide befunden. SARA hat acht Kategorien mit einem Gesamtwert von 0 (keine Ataxie) bis 40 (stärkste Ataxie).
Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Untersuchen Sie das Fortschreiten der Krankheit in SCA10, wie es durch die Änderung des Spinocerebellar Ataxia Functional Index-Scores im Vergleich zu gesunden Kontrollen bestimmt wird
Zeitfenster: Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)

Der Spinocerebellar Ataxia Functional Index (SCAFI) setzt sich zusammen aus:

  1. Zeitgesteuerter 8-Meter-Gehweg bei maximaler Geschwindigkeit (8 MW). Es werden nur Zeiten für zwei erfolgreich absolvierte Versuche angegeben. Brechen Sie den Test ab, wenn der Teilnehmer den Test nicht in 3 Minuten abschließen kann (schwerere Ataxie).
  2. Geschicklichkeitstest auf Zeit: 9-Loch-Peg-Test (9HPT). Zeiten werden nur für zwei erfolgreich abgeschlossene Versuche für jede Hand angegeben. Wenn der Teilnehmer einen Versuch in 5 Minuten nicht absolvieren kann (schwerere Ataxie), brechen Sie den 9-Loch-Peg-Test ab.
  3. Zeitgesteuerter Sprachtest: PATA-Rate, ein Maß für die Sprachleistung. Der Teilnehmer wird gebeten, "PATA" so schnell und deutlich wie möglich für 10 Sekunden zu wiederholen, bis er aufgefordert wird, aufzuhören. Sobald der Teilnehmer zu sprechen beginnt, starten Sie den Timer und beginnen Sie, die Anzahl der PATA-Wiederholungen zu zählen. Höhere Zahl (weniger Dysarthrie), niedrigere Zahl (mehr Dysarthrie). Unterbrechen Sie, wenn die PATA-Artikulation zu schwer zu unterscheiden ist, um sie zu zählen, oder wenn der Teilnehmer 10 Sekunden für zwei aufeinanderfolgende Versuche nicht absolvieren kann.
Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Untersuchen Sie die Krankheitsprogression bei SCA10, wie sie durch die Veränderung des Composite Cerebellar Functional Severity Score im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen bestimmt wird
Zeitfenster: Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Der Composite Cerebellar Functional Severity (CCFS) Score ist ein quantitatives Instrument, um den Schweregrad des Kleinhirns unabhängig vom Alter zu messen. Es ist eine Bewertung zusätzlich zu einer klinischen Untersuchung und hat seine Nützlichkeit in epidemiologischen Studien, klinischen Studien und Patientennachsorgen bewiesen, die nur 5 Minuten in Anspruch nehmen. Das CCFS ist eine Kombination aus der Zeit zum Ausführen von 2 Aufgaben; eine 9-Loch-Steckplatte und einen Klicktest. Es wurde bei Erwachsenen und Kindern validiert. CCFS-Scores reichen von 0,50 (normale/keine Ataxie) bis 1,80 (schwerere Ataxie).
Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Untersuchen Sie den Krankheitsverlauf bei SCA10, wie er durch die Veränderung des neurologischen Untersuchungsergebnisses für spinozerebelläre Ataxie im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen bestimmt wird
Zeitfenster: Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Die Skala Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxia (NESSCA) basiert auf der standardisierten neurologischen Untersuchung und besteht aus 18 Items, die einen Gesamtscore von 0 (keine Ataxie) bis 40 (schwerste Ataxie) ergeben. Der NESSCA ist ein umfassendes Maß für die Schwere der Erkrankung, das sich sowohl als klinisch nützlich als auch als wissenschaftlich valide erwiesen hat.
Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Untersuchen Sie das Fortschreiten der Krankheit in SCA10, wie es durch die Änderung des Inventory of Non-Ataxia Symptoms-Score im Vergleich zu gesunden Kontrollen bestimmt wird
Zeitfenster: Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Das Inventory of Non-Ataxia Symptoms (INAS) ist eine Skala, die zur Aufzeichnung des Auftretens begleitender Nicht-Ataxie-Symptome verwendet wird. In den SARA-Validierungsstudien wurde INAS bei einer großen Anzahl von SCA-Patienten angewendet. Für eine semiquantitative Bewertung von Nicht-Ataxie-Zeichen wird die Anzahl der Nicht-Ataxie-Zeichen gezählt, was den INAS-Zählwert ergibt, einen dimensionslosen Wert mit einem Bereich von 0 (keine Ataxie) bis 16 (stärkste Ataxie). Zur Bestimmung des INAS-Zählwerts wird nur das Vorhandensein oder Fehlen eines der 16 Zeichen berücksichtigt. Die statistische Auswertung zeigte eine gute Reliabilität.
Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Untersuchen Sie das Fortschreiten der Krankheit in SCA10, wie es durch die Änderung des Beck Depression Inventory-Scores im Vergleich zu gesunden Kontrollen bestimmt wird
Zeitfenster: Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Das Beck-Depressionsinventar (BDI) ist ein 21 Punkte umfassendes Selbstauskunfts-Bewertungsinventar, das charakteristische Einstellungen und Symptome von Depressionen misst. Die Antworten können für jedes Item zwischen 0 und 3 liegen. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 (als normal angesehen) bis 40 (extreme Depression).
Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Untersuchen Sie das Fortschreiten der Krankheit in SCA10, wie es durch die Veränderung des Wertes der europäischen Lebensqualität-5-Dimension im Vergleich zu gesunden Kontrollen bestimmt wird
Zeitfenster: Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Die Europe Quality of Life-5 Dimension (Euro Qol-5D oder EQ-5D) ist ein von der EuroQol Group entwickeltes Maß, das einen einzigen Indexwert für den Gesundheitszustand mit erheblichem Potenzial zur Verwendung bei der Bewertung der Gesundheitsversorgung generiert. Der EQ-5D Das beschreibende System ist ein präferenzbasiertes HRQL-Maß mit einer Frage für jede der fünf Dimensionen, darunter Mobilität, Selbstversorgung, gewöhnliche Aktivitäten, Schmerzen/Unbehagen und Angst/Depression. Die an ED-5D gegebenen Antworten ermöglichen das Auffinden von 243 eindeutigen Gesundheitszuständen oder können in den EQ-5D-Index umgewandelt werden, ein Nutzenwert, der bei 0 für Tod und 1 für perfekte Gesundheit verankert ist. Der EQ-5D-Fragebogen enthält auch eine visuelle Analogskala (VAS), mit der die Befragten ihren wahrgenommenen Gesundheitszustand mit einer Note von 0 (der schlechtestmögliche Gesundheitszustand) bis 100 (der bestmögliche Gesundheitszustand) angeben können.
Baseline-Besuch 1, Folgebesuch (12-18 Monate nach Besuch 1)
Anzahl der Teilnehmer mit Elektroenzephalographie-Veränderungen, die für SCA10 charakteristisch sein könnten
Zeitfenster: Baseline-Besuch 2 (innerhalb von 6 Wochen nach Besuch 1)
Elektroenzephalographie (EEG) wird erhalten und auf Veränderungen analysiert, die für SCA10 charakteristisch sein können: Anfallsspitzen und/oder scharfe Wellen während und manchmal zwischen Anfallsepisoden.
Baseline-Besuch 2 (innerhalb von 6 Wochen nach Besuch 1)
Untersuchen Sie das Ausmaß der Krankheitsaktivität basierend auf der Veränderung des Kleinhirn- und Hirnstammvolumens im Vergleich zu gesunden Kontrollen
Zeitfenster: Baseline-Besuch 2 (innerhalb von 6 Wochen nach Besuch 1)
Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem 3T-Scanner wird verwendet, um Kleinhirn- und Hirnstammvolumina zu messen.
Baseline-Besuch 2 (innerhalb von 6 Wochen nach Besuch 1)
Untersuchen Sie das Ausmaß der Krankheitsaktivität basierend auf der Veränderung der Metriken für den Verlust der grauen Substanz und der weißen Substanz aus der voxelbasierten Morphometrie im Vergleich zu gesunden Kontrollen
Zeitfenster: Baseline-Besuch 2 (innerhalb von 6 Wochen nach Besuch 1)
Die Magnetresonanztomographie (MRI) wird verwendet, um die Veränderung des Volumens der grauen Substanz und der weißen Substanz aus Voxel-basierten morphometrischen Daten zu messen.
Baseline-Besuch 2 (innerhalb von 6 Wochen nach Besuch 1)
Untersuchen Sie das Ausmaß der Krankheitsaktivität basierend auf der Änderung der mittleren Diffusivität im Vergleich zu gesunden Kontrollen
Zeitfenster: Baseline-Besuch 2 (innerhalb von 6 Wochen nach Besuch 1)
Magnetresonanztomographie (MRI) wird verwendet, um die Änderung der mittleren Diffusivität zu messen.
Baseline-Besuch 2 (innerhalb von 6 Wochen nach Besuch 1)
Untersuchen Sie das Ausmaß der Krankheitsaktivität basierend auf der Änderung der radialen und axialen Diffusivität im Vergleich zu gesunden Kontrollen
Zeitfenster: Baseline-Besuch 2 (innerhalb von 6 Wochen nach Besuch 1)
Magnetresonanztomographie (MRI) wird verwendet, um die Änderung der radialen und axialen Diffusivität zu messen.
Baseline-Besuch 2 (innerhalb von 6 Wochen nach Besuch 1)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Tetsuo A, MD, National Institute of Neurological Diseases

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

15. September 2020

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

31. Dezember 2023

Studienabschluss (Voraussichtlich)

31. Dezember 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Juli 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. Juli 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

31. Juli 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

1. September 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. August 2021

Zuletzt verifiziert

1. August 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Spinozerebelläre Ataxie Typ 10

Klinische Studien zur Nicht-interventionelle Studie

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