Meccanismo genetico dell'aplotipo ancestrale conservato in SCA10 (CAHSCA10)

L'atassia spinocerebellare di tipo 10 (SCA10) è una rara malattia atassica dovuta a una grande espansione della ripetizione intronica (ATTCT) n in ATXN10. SCA10 affligge principalmente le popolazioni latinoamericane (LA) di origine nativa americana; recenti scoperte di due famiglie SCA10 dell'Asia orientale (EA) suggeriscono un'origine asiatica. Le famiglie SCA10 di LA e EA condividono un aplotipo ancestrale che include l'allele G (frequenza allelica: 2-4% nelle popolazioni EA e LA ma 0% altrove) di un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) C/G/T a rs41524745 (https https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab). Due caratteristiche suggeriscono che rs41524745 abbia un ruolo funzionale rispetto all'espansione: questo SNP risiede nella sequenza che codifica miR4762; e il collegamento totale tra la ripetizione SNP e SCA10, sebbene siano distanti circa 35kb, una distanza sufficiente per più eventi di ricombinazione entro i 15.000-20.000 anni dalla migrazione umana attraverso la massa continentale di Bering. Abbiamo studiato campioni di DNA con allele G a rs41524547 dal repository 1000 Genomes e i nostri campioni da popolazioni generali e sorprendentemente abbiamo scoperto che lo 0-25% di questi campioni G (+) ha espansioni ripetute SCA10. Poiché i nostri dati genotipo-fenotipo suggeriscono che le espansioni SCA10 con (ATTCC)n o (ATCCT)n(ATCCC)n ripetono l'inserzione all'estremità 3' dell'espansione (ATTCT)n mostrano una penetranza completa mentre l'espansione pura (ATTCT)n ha una penetranza ridotta , l'ultimo può essere più comune di quanto previsto in precedenza. Ipotesi: (1) l'allele G a rs41524547 predispone la ripetizione SCA10 (ATTCT)n per l'espansione (espansione di tipo A), che rimane per lo più non penetrante, e (2) la ripetizione (ATTCT)n-(ATTCC)n (tipo B ) o (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n (Tipo C) la ripetizione determina la patogenicità di SCA10. Per testare l'ipotesi, proponiamo tre Obiettivi in ​​stretta collaborazione tra i consorzi SCA10 statunitensi e brasiliani:

Obiettivo 1. Per determinare la relazione tra SCA10 e l'allele G a rs41524547.

Obiettivo 2. Confermare che le espansioni di tipo B e di tipo C sono patogene, ma le espansioni di tipo A hanno una patogenicità significativamente ridotta.

Obiettivo 3. Determinare se l'allele G a rs41524547 riduce i tassi di ricombinazione a valle, protegge dalla tossicità delle espansioni dell'RNA SCA10 o promuove stati espansi della ripetizione SCA10.

Questo sforzo consentirà obiettivi a lungo termine per: (1) identificare le persone a rischio di SCA10 mediante screening ad alto rendimento delle popolazioni generali per l'allele G a rs41524547 in Brasile, (2) determinare la frequenza degli alleli di espansione SCA10 non penetranti in Brasile e (3) sviluppare trattamenti per SCA10 sulla base dei risultati di questo progetto.

Il progetto proposto richiede competenze complementari in molteplici aree, tra cui il coordinamento degli studi clinici, insieme ai piani di reclutamento e alle esecuzioni, la gestione dell'archivio dei tessuti, la manutenzione e l'espansione del database clinico, la tecnologia clinica RM e le analisi dei dati, che saranno in corso in entrambi Stati Uniti e Brasile.