Genetisch mechanisme van geconserveerd voorouderlijk haplotype in SCA10 (CAHSCA10)

Spinocerebellaire ataxie type 10 (SCA10) is een zeldzame ataxische stoornis die wordt veroorzaakt door een grote expansie van intronische (ATTCT)n-herhaling in ATXN10. SCA10 treft voornamelijk Latijns-Amerikaanse (LA) populaties van Indiaanse afkomst; recente ontdekkingen van twee Oost-Aziatische (EA) SCA10-families suggereren een Aziatische oorsprong. SCA10-families uit LA en EA delen een voorouderlijk haplotype dat het G-allel omvat (allelfrequentie: 2-4% in EA- en LA-populaties maar 0% elders) van een C/G/T single-nucleotide polymorphism (SNP) op rs41524745 (https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab). Twee kenmerken suggereren dat rs41524745 een functionele rol speelt bij de uitbreiding: deze SNP bevindt zich in de sequentie die codeert voor miR4762; en totale koppeling tussen de SNP en de SCA10-herhaling, hoewel ze ~ 35 kb van elkaar verwijderd zijn, een afstand die voldoende is voor meerdere recombinatiegebeurtenissen binnen de 15.000-20.000 jaar sinds menselijke migratie door de Bering-landmassa. We bestudeerden DNA-monsters met G-allel op rs41524547 uit de 1000 Genomes-repository en onze eigen monsters van algemene populaties en ontdekten verrassend genoeg dat 0-25% van deze G(+)-monsters SCA10-herhalingsuitbreidingen hebben. Aangezien onze genotype-fenotypegegevens suggereren dat SCA10-uitbreidingen met (ATTCC)n- of (ATCCT)n(ATCCC)n-herhalingsinsertie in het 3'-uiteinde van (ATTCT)n-uitbreiding volledige penetratie vertonen, terwijl zuivere (ATTCT)n-uitbreiding verminderde penetratie heeft , kan de laatste vaker voorkomen dan eerder werd verwacht. Hypothesen: (1) het G-allel op rs41524547 maakt de SCA10 (ATTCT)n-herhaling vatbaar voor expansie (Type A-expansie), die grotendeels niet-penetrerend blijft, en (2) de (ATTCT)n-(ATTCC)n (Type B ) of (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n (Type C) herhaling drijft de pathogeniciteit van SCA10 aan. Om de hypothese te testen, stellen we drie doelen voor in nauwe samenwerking tussen Amerikaanse en Braziliaanse SCA10-consortia:

Doel 1. Om de relatie tussen SCA10 en het G-allel te bepalen op rs41524547.

Doel 2. Bevestigen dat uitbreidingen van type B en type C pathogeen zijn, maar dat uitbreidingen van type A de pathogeniteit aanzienlijk hebben verminderd.

Doel 3. Bepalen of het G-allel op rs41524547 stroomafwaartse recombinatiesnelheden verlaagt, beschermt tegen de toxiciteit van SCA10-RNA-expansies of geëxpandeerde toestanden van de SCA10-herhaling bevordert.

Deze inspanning zal langetermijndoelen mogelijk maken om: (1) mensen te identificeren die risico lopen op SCA10 door middel van high-throughput screening van algemene populaties op het G-allel op rs41524547 in Brazilië, (2) de frequentie te bepalen van niet-penetrerende SCA10-expansie-allelen in Brazilië en (3) behandelingen voor SCA10 ontwikkelen op basis van de resultaten van dit project.

Het voorgestelde project vereist complementaire expertise op meerdere gebieden, waaronder coördinatie van de klinische onderzoeken, samen met rekruteringsplannen en -uitvoeringen, beheer van weefselrepository, onderhoud en uitbreiding van de klinische database, klinische MR-technologie en gegevensanalyses, die in beide zullen worden uitgevoerd. de VS en Brazilië.