Mecanismo genético del haplotipo ancestral conservado en SCA10 (CAHSCA10)

La ataxia espinocerebelosa tipo 10 (SCA10) es un trastorno atáxico raro debido a una gran expansión de la repetición intrónica (ATTCT)n en ATXN10. SCA10 afecta principalmente a las poblaciones latinoamericanas (LA) de ascendencia nativa americana; Los descubrimientos recientes de dos familias SCA10 de Asia oriental (EA) sugieren un origen asiático. Las familias SCA10 de LA y EA comparten un haplotipo ancestral que incluye el alelo G (frecuencia alélica: 2-4 % en las poblaciones de EA y LA, pero 0 % en otros lugares) de un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) C/G/T en rs41524745 (https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab). Dos características sugieren que rs41524745 tiene un papel funcional sobre la expansión: este SNP reside en la secuencia que codifica miR4762; y enlace total entre el SNP y la repetición SCA10, aunque están separados por ~35 kb, una distancia suficiente para múltiples eventos de recombinación dentro de los 15,000-20,000 años desde la migración humana a través de la masa terrestre de Bering. Estudiamos muestras de ADN con el alelo G en rs41524547 del repositorio 1000 Genomes y nuestras propias muestras de poblaciones generales y, sorprendentemente, descubrimos que el 0-25 % de estas muestras G(+) tienen expansiones repetidas de SCA10. Dado que nuestros datos de genotipo-fenotipo sugieren que las expansiones SCA10 con (ATTCC)n o (ATCCT)n(ATCCC)n repiten la inserción en el extremo 3 'de la expansión (ATTCT)n exhiben una penetrancia completa, mientras que la expansión pura (ATTCT)n tiene una penetrancia reducida , el último puede ser más común de lo esperado. Hipótesis: (1) el alelo G en rs41524547 predispone a la repetición SCA10 (ATTCT)n para la expansión (expansión Tipo A), que sigue siendo en su mayoría no penetrante, y (2) el (ATTCT)n-(ATTCC)n (Tipo B ) o (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n (Tipo C) la repetición impulsa la patogenicidad de SCA10. Para probar la hipótesis, proponemos tres Objetivos en estrecha colaboración entre los consorcios SCA10 de EE. UU. y Brasil:

Objetivo 1. Determinar la relación entre SCA10 y el alelo G en rs41524547.

Objetivo 2. Confirmar que las expansiones de tipo B y tipo C son patógenas, pero las expansiones de tipo A tienen una patogenicidad significativamente reducida.

Objetivo 3. Determinar si el alelo G en rs41524547 reduce las tasas de recombinación aguas abajo, protege contra la toxicidad de las expansiones de ARN de SCA10 o promueve estados expandidos de la repetición de SCA10.

Este esfuerzo permitirá objetivos a largo plazo para: (1) identificar a las personas en riesgo de SCA10 mediante la detección de alto rendimiento de las poblaciones generales para el alelo G en rs41524547 en Brasil, (2) determinar la frecuencia de los alelos de expansión SCA10 no penetrantes en Brasil y (3) desarrollar tratamientos de SCA10 basados ​​en los resultados de este proyecto.

El proyecto propuesto requiere experiencia complementaria en múltiples áreas, incluida la coordinación de los estudios clínicos, junto con los planes y ejecuciones de reclutamiento, la gestión del depósito de tejidos, el mantenimiento y la expansión de la base de datos clínica, la tecnología de RM clínica y los análisis de datos, que estarán en curso en ambos Estados Unidos y Brasil.