SCA10에서 보존된 조상 일배체형의 유전적 기전 (CAHSCA10)

Spinocerebellar ataxia type 10 (SCA10)은 ATXN10에서 intronic (ATTCT)n repeat의 큰 확장으로 인한 드문 운동실조 장애입니다. SCA10은 주로 아메리카 원주민 조상의 라틴 아메리카(LA) 인구를 괴롭힙니다. 두 동아시아(EA) SCA10 계열의 최근 발견은 아시아 기원을 시사합니다. LA와 EA의 SCA10 계열은 rs41524745(https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab). 두 가지 특징은 rs41524745가 확장에 대한 기능적 역할을 가지고 있음을 시사합니다. 이 SNP는 miR4762를 인코딩하는 시퀀스에 있습니다. SNP와 SCA10 반복 사이의 전체 연결은 ~35kb 떨어져 있지만, 베링 대륙을 가로질러 인간이 이주한 이후 15,000-20,000년 내에 여러 번의 재조합 이벤트에 충분한 거리입니다. 우리는 1000 Genomes 저장소의 rs41524547에서 G 대립유전자가 있는 DNA 샘플과 일반 모집단의 자체 샘플을 연구했으며 놀랍게도 이러한 G(+) 샘플의 0-25%가 SCA10 반복 확장을 가지고 있음을 발견했습니다. 우리의 유전자형 표현형 데이터는 (ATTCC)n 또는 (ATCCT)n(ATCCC)n이 있는 SCA10 확장이 (ATTCT)n 확장의 3' 말단에 삽입을 반복하는 반면 순수한 (ATTCT)n 확장은 침투를 감소시키는 반면 전체 침투를 나타냄을 시사하기 때문에 , 마지막 것은 이전에 예상했던 것보다 더 일반적일 수 있습니다. 가설: (1) rs41524547의 G 대립유전자는 SCA10(ATTCT)n 반복이 확장(유형 A 확장)에 대해 소인이 되며, 이는 대부분 비침투로 남아 있고, (2) (ATTCT)n-(ATTCC)n(유형 B ) 또는 (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n (유형 C) 반복은 SCA10 병원성을 유도합니다. 가설을 테스트하기 위해 미국과 브라질 SCA10 컨소시엄 간의 긴밀한 협력을 통해 세 가지 목표를 제안합니다.

목표 1. rs41524547에서 SCA10과 G 대립 유전자 사이의 관계를 결정합니다.

목표 2. 유형 B 및 유형 C 확장이 병원성을 나타내지만 유형 A 확장이 병원성을 상당히 감소시켰는지 확인합니다.

목표 3. rs41524547의 G 대립유전자가 다운스트림 재조합 속도를 감소시키는지, SCA10 RNA 확장의 독성으로부터 보호하는지 또는 SCA10 반복의 확장된 상태를 촉진하는지 확인합니다.

이러한 노력을 통해 (1) 브라질의 rs41524547에서 G 대립 유전자에 대한 일반 인구의 고효율 스크리닝을 통해 SCA10에 대한 위험에 처한 사람들을 식별하고, (2) 브라질에서 비침투 SCA10 확장 대립 유전자의 빈도를 결정하는 장기 목표를 달성할 수 있습니다. , (3) 이 프로젝트의 결과를 기반으로 SCA10의 치료법을 개발합니다.

제안된 프로젝트에는 모집 계획 및 실행, 조직 저장소 관리, 임상 데이터베이스의 유지 관리 및 확장, 임상 MR 기술 및 데이터 분석과 함께 임상 연구의 조정을 포함하여 여러 영역에서 무료 전문 지식이 필요합니다. 미국과 브라질.