SCA10中保守的祖先单倍型的遗传机制 (CAHSCA10)
研究概览
详细说明
脊髓小脑性共济失调 10 型 (SCA10) 是一种罕见的共济失调疾病，由于 ATXN10 中内含子 (ATTCT)n 重复序列的大量扩展。 SCA10 主要影响美洲原住民血统的拉丁美洲 (LA) 人群；最近发现的两个东亚 (EA) SCA10 家族表明起源于亚洲。 来自 LA 和 EA 的 SCA10 家族共享一个祖先单倍型，包括位于 rs41524745 (https //www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab）。 两个特征表明 rs41524745 对扩展具有功能性作用：该 SNP 位于编码 miR4762 的序列中； SNP 和 SCA10 重复序列之间的总联系，尽管它们相距约 35kb，但距离足以在人类迁徙穿越白令大陆后的 15,000-20,000 年内发生多次重组事件。 我们研究了 1000 基因组库中 rs41524547 处带有 G 等位基因的 DNA 样本和我们自己的一般人群样本，令人惊讶地发现这些 G(+) 样本中有 0-25% 具有 SCA10 重复扩增。 由于我们的基因型-表型数据表明，在 (ATTCT)n 扩展的 3' 端使用 (ATTCC)n 或 (ATCCT)n(ATCCC)n 重复插入的 SCA10 扩展表现出完全外显率，而纯 (ATTCT)n 扩展具有降低的外显率，最后一个可能比之前预期的更常见。 假设：(1) rs41524547 处的 G 等位基因使 SCA10 (ATTCT)n 重复序列易于扩增（A 型扩增），这主要是非渗透性的，以及 (2) (ATTCT)n-(ATTCC)n（B 型） ) 或 (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n（C 型）重复驱动 SCA10 致病性。 为了检验这个假设，我们提出了美国和巴西 SCA10 联盟密切合作的三个目标：
目标 1。 确定 SCA10 与 rs41524547 处的 G 等位基因之间的关系。
目标 2. 确认 B 型和 C 型扩增具有致病性，但 A 型扩增显着降低了致病性。
目标 3. 确定 rs41524547 处的 G 等位基因是否降低下游重组率、防止 SCA10 RNA 扩增的毒性或促进 SCA10 重复序列的扩增状态。
这项努力将实现长期目标：(1) 通过对巴西 rs41524547 处 G 等位基因的一般人群进行高通量筛查，确定有 SCA10 风险的人，(2) 确定巴西非渗透性 SCA10 扩展等位基因的频率, (3) 根据该项目的结果开发 SCA10 的治疗方法。
拟议的项目需要多个领域的补充专业知识，包括临床研究的协调，以及招募计划和执行、组织储存库的管理、临床数据库的维护和扩展、临床 MR 技术和数据分析，这将在两个领域进行美国和巴西。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Tetsuo Ashizawa, MD
- 电话号码：713-441-8224
- 邮箱：tashizawa@houstonmethodist.org
研究联系人备份
- 姓名：Titilayo Olubajo, CCRP
- 电话号码：713-363-9803
- 邮箱：tolubajo@houstonmethodist.org
学习地点
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Porto Alegre、巴西、90.035-903
- 招聘中
- Hospital de Clínicas de Porto Alegre
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接触：
- Laura Bannach Jardim, MD, PhD
- 电话号码：+(51) 3359-8011
- 邮箱：ljardim@hcpa.edu.br
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接触：
- Maria Luiza Saraiva Pereira, PhD
- 电话号码：+(51) 3359-8011
- 邮箱：mlpereira@hcpa.edu.br
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Curibita
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Paraná、Curibita、巴西、80250-210
- 招聘中
- Universidade Federal do Parana
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接触：
- Helio AG Teive
- 电话号码：+55 41 3019-5060
- 邮箱：teiveads@mps.com.br
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- 招聘中
- Houston Methodist Hospital
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接触：
- Tetsuo Ashizawa, MD
- 电话号码：713-441-8224
- 邮箱：tashizawa@houstonmethodist.org
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接触：
- Titilayo Olubajo, CCRP
- 电话号码：713-363-9803
- 邮箱：tolubajo@houstonmethodist.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书（受试者签署同意书前不得进行任何研究相关程序）。
- 参与者年龄≥18 岁，存在有症状的共济失调疾病且具有明确的 SCA10 分子诊断或其一级亲属具有 SCA10 的分子诊断。
- 年龄 ≥ 18 岁且具有明确 SCA10 分子诊断（症状前携带者）或一级亲属具有 SCA10 分子诊断（50% 高危亲属 *）的无症状参与者。
- 参与者能够理解并遵守协议要求。
排除标准：
- 已知基因型与其他遗传性共济失调一致。
- 在本研究期间影响共济失调评估或共济失调严重程度的伴随障碍或病症。
- 不愿在研究开始时提供 DNA 样本。
- 无法进行 MRI 扫描，体重超过 300 磅，存在结构异常，例如硬膜下血肿或原发性或转移性肿瘤，并发疾病或干扰认知功能的治疗，例如中风或正常压力脑积水。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：横截面
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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存在症状性共济失调疾病
存在具有明确 SCA10 分子诊断的症状性共济失调疾病或其一级亲属具有 SCA10 分子诊断。
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尽管有暂时改善症状的治疗方法，例如抗癫痫药物，但没有任何治疗方法可以阻止甚至减缓这种疾病的进展。
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SCA10 预清单
年满 18 岁且具有明确 SCA10 分子诊断（Premanifest 携带者）的无症状参与者
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尽管有暂时改善症状的治疗方法，例如抗癫痫药物，但没有任何治疗方法可以阻止甚至减缓这种疾病的进展。
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有患 SCA10 的风险
无症状参与者，年龄≥18 岁，其一级亲属的分子诊断为 SCA10（50% 高危亲属*）。
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尽管有暂时改善症状的治疗方法，例如抗癫痫药物，但没有任何治疗方法可以阻止甚至减缓这种疾病的进展。
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SCA10 的非载体（对照）
SCA10 突变检测呈阴性的高危参与者将作为非携带者。
上述排除标准也适用于非携带者受试者。
如果非携带者人数少于 10 人，我们将从正常人群中招募额外的参与者来补充对照。
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尽管有暂时改善症状的治疗方法，例如抗癫痫药物，但没有任何治疗方法可以阻止甚至减缓这种疾病的进展。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与健康对照相比，通过共济失调评分的评估和评级量表的变化来确定 SCA10 中的疾病进展
大体时间：基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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共济失调评估和评级量表 (SARA) 在 EUROSCA 临床小组进行的两项大型验证试验中进行了评估，发现它易于使用、可靠且有效。
SARA 有八个类别，累积分数从 0（无共济失调）到 40（最严重的共济失调）。
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基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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与健康对照相比，通过脊髓小脑共济失调功能指数评分的变化来确定 SCA10 中的疾病进展
大体时间：基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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脊髓小脑性共济失调功能指数 (SCAFI) 包括：
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基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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与健康对照相比，通过复合小脑功能严重程度评分的变化来检查 SCA10 中的疾病进展
大体时间：基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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综合小脑功能严重程度 (CCFS) 评分是一种独立于年龄测量小脑严重程度的定量工具。
它是临床检查之外的一项评估，已证明其在流行病学研究、临床试验和患者随访中的实用性，只需 5 分钟即可完成。
CCFS 是执行 2 个任务的时间的组合；一个 9 孔钉板和一个点击测试。
它在成人和儿童中得到验证。
CCFS 评分范围从 0.50（正常/无共济失调）到 1.80（更严重的共济失调）。
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基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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与健康对照相比，通过脊髓小脑性共济失调的神经学检查评分的变化来确定 SCA10 中的疾病进展
大体时间：基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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脊髓小脑性共济失调 (NESSCA) 量表的神经学检查评分基于标准化的神经学检查，由 18 个项目组成，总分从 0（无共济失调）到 40（最严重的共济失调）。
NESSCA 是一种疾病严重程度的综合衡量标准，已被证明在临床上有用且在科学上有效。
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基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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与健康对照相比，通过非共济失调症状清单评分的变化来检查 SCA10 中的疾病进展
大体时间：基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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非共济失调症状清单 (INAS) 是用于记录伴随的非共济失调症状发生的量表。
在 SARA 验证试验中，INAS 被应用于大量 SCA 患者。
对于非共济失调体征的半定量评估，计算非共济失调体征的数量，得出 INAS 计数，这是一个范围从 0（无共济失调）到 16（最严重的共济失调）的无量纲值。
要确定 INAS 计数，仅考虑 16 种体征中的一种体征是否存在。
统计评估显示出良好的可靠性。
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基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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与健康对照相比，通过贝克抑郁量表评分的变化来检查 SCA10 中的疾病进展
大体时间：基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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贝克抑郁量表 (BDI) 是一个包含 21 个项目的自我报告评级量表，用于测量抑郁症的特征态度和症状。
每个项目的答案范围从 0 到 3。
总分范围从 0（认为正常）到 40（极度抑郁）。
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基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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与健康对照相比，根据欧洲生活质量 5 维度评分的变化确定 SCA10 中的疾病进展
大体时间：基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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欧洲生活质量 5 维（Euro Qol-5D 或 EQ-5D）是由 EuroQol Group 开发的一种测量方法，它生成一个单一的健康状况指数值，在医疗保健评估中具有相当大的应用潜力。EQ-5D描述性系统是一种基于偏好的 HRQL 测量，五个维度中的每一个都有一个问题，包括活动能力、自我保健、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。
ED-5D 的答案允许找到 243 种独特的健康状态，或者可以转换为 EQ-5D 指数，效用分数固定在 0 表示死亡，1 表示完美健康。
EQ-5D 问卷还包括一个视觉模拟量表 (VAS)，受访者可以报告他们感知的健康状况，评分范围从 0（可能的最差健康状况）到 100（可能的最佳健康状况）。
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基线访问 1，后续访问（访问 1 后 12-18 个月）
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脑电图变化可能与 SCA10 不同的参与者人数
大体时间：基线访视 2（访视 1 后 6 周内）
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将获得脑电图 (EEG) 并分析 SCA10 可能特有的变化：癫痫发作期间以及有时在癫痫发作之间的癫痫发作尖峰和/或尖波。
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基线访视 2（访视 1 后 6 周内）
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与健康对照相比，根据小脑和脑干体积的变化检查疾病活动水平
大体时间：基线访视 2（访视 1 后 6 周内）
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使用 3T 扫描仪的磁共振成像 (MRI) 将用于测量小脑和脑干体积。
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基线访视 2（访视 1 后 6 周内）
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与健康对照相比，基于基于体素的形态测量的灰质和白质损失指标的变化检查疾病活动水平
大体时间：基线访视 2（访视 1 后 6 周内）
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磁共振成像 (MRI) 将用于根据基于体素的形态测量数据测量灰质体积和白质体积的变化。
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基线访视 2（访视 1 后 6 周内）
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与健康对照相比，根据平均扩散系数的变化检查疾病活动水平
大体时间：基线访视 2（访视 1 后 6 周内）
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磁共振成像 (MRI) 将用于测量平均扩散系数的变化。
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基线访视 2（访视 1 后 6 周内）
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与健康对照相比，根据径向和轴向扩散系数的变化检查疾病活动水平
大体时间：基线访视 2（访视 1 后 6 周内）
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磁共振成像 (MRI) 将用于测量径向和轴向扩散系数的变化。
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基线访视 2（访视 1 后 6 周内）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Tetsuo A, MD、National Institute of Neurological Diseases
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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