SCA10における保存された祖先ハプロタイプの遺伝的メカニズム (CAHSCA10)

脊髄小脳性運動失調症 10 型 (SCA10) は、ATXN10 のイントロン (ATTCT) n リピートが大幅に拡大することによるまれな運動失調症です。 SCA10 は、ネイティブ アメリカンの祖先の主にラテン アメリカ (LA) の人口を苦しめます。 2 つの東アジア (EA) SCA10 家族の最近の発見は、アジアの起源を示唆しています。 LA および EA の SCA10 ファミリーは、rs41524745 (https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab)。 2 つの特徴は、rs41524745 が拡張に対して機能的な役割を果たしていることを示唆しています。この SNP は、miR4762 をコードする配列に存在します。 SNP と SCA10 リピートの間の完全な連鎖は、それらが ~35kb 離れているにもかかわらず、ベーリング大陸を横断する人間の移動から 15,000 ～ 20,000 年以内に複数の組換えイベントが発生するのに十分な距離です。 1000 Genomes リポジトリの rs41524547 に G 対立遺伝子を持つ DNA サンプルと、一般集団からの独自のサンプルを調べたところ、驚くべきことに、これらの G(+) サンプルの 0 ～ 25% に SCA10 反復拡張があることがわかりました。 私たちの遺伝子型-表現型データは、(ATTCC)n または (ATCCT)n(ATCCC)n を含む SCA10 拡張が (ATTCT)n 拡張の 3' 末端に挿入を繰り返すと、完全な浸透率を示しますが、純粋な (ATTCT)n 拡張では浸透率が低下することを示唆しています。 、最後のものは、以前の予想よりも一般的である可能性があります。 仮説: (1) rs41524547 の G 対立遺伝子は、SCA10 (ATTCT)n 反復の拡大 (タイプ A 拡大) の素因となり、ほとんど非浸透性のままであり、(2) (ATTCT)n-(ATTCC)n (タイプ B ）または（ATTCT）n（ATCCT）n-（ATCCC）n（C型）の繰り返しがSCA10の病原性を促進します。 この仮説を検証するために、米国とブラジルの SCA10 コンソーシアム間の緊密な協力で 3 つの目的を提案します。

目的 1. SCA10 と rs41524547 の G 対立遺伝子との関係を特定する。

目的 2. B 型および C 型の拡大は病原性であるが、A 型の拡大は病原性が大幅に低下していることを確認すること。

目的 3. rs41524547 の G アレルが下流の組換え率を低下させるか、SCA10 RNA 拡張の毒性から保護するか、または SCA10 リピートの拡張状態を促進するかを決定すること。

この取り組みにより、次の長期的な目標が可能になります。(1) ブラジルの rs41524547 での G 対立遺伝子の一般集団のハイスループット スクリーニングによる SCA10 のリスクのある人々の特定、(2) ブラジルでの非浸透性 SCA10 拡大対立遺伝子の頻度の決定(3) このプロジェクトの結果に基づいて SCA10 の治療法を開発します。

提案されたプロジェクトには、臨床研究の調整、募集計画と実施、組織リポジトリの管理、臨床データベースの維持と拡大、臨床 MR 技術とデータ分析など、複数の分野で補完的な専門知識が必要です。アメリカとブラジル。