Mecanismo Genético do Haplótipo Ancestral Conservado em SCA10 (CAHSCA10)

A ataxia espinocerebelar tipo 10 (SCA10) é um distúrbio atáxico raro devido a uma grande expansão da repetição intrônica (ATTCT)n no ATXN10. SCA10 aflige principalmente populações latino-americanas (LA) de ascendência nativa americana; descobertas recentes de duas famílias SCA10 do Leste Asiático (EA) sugerem uma origem asiática. As famílias SCA10 de LA e EA compartilham um haplótipo ancestral que inclui o alelo G (frequência do alelo: 2-4% nas populações de EA e LA, mas 0% em outras partes) de um polimorfismo de nucleotídeo único C/G/T (SNP) em rs41524745 (https ://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs41524547#frequency_tab). Duas características sugerem que o rs41524745 tem um papel funcional na expansão: este SNP reside na sequência que codifica miR4762; e ligação total entre o SNP e a repetição SCA10, embora estejam separados por aproximadamente 35kb, uma distância suficiente para múltiplos eventos de recombinação dentro dos 15.000-20.000 anos desde a migração humana através da massa de terra de Bering. Estudamos amostras de DNA com o alelo G em rs41524547 do repositório 1000 Genomes e nossas próprias amostras de populações gerais e surpreendentemente descobrimos que 0-25% dessas amostras G(+) têm expansões de repetição SCA10. Como nossos dados de genótipo-fenótipo sugerem que as expansões SCA10 com (ATTCC)n ou (ATCCT)n(ATCCC)n inserções repetidas na extremidade 3' da expansão (ATTCT)n exibem penetrância total, enquanto a expansão pura (ATTCT)n reduz a penetrância , o último pode ser mais comum do que o esperado anteriormente. Hipóteses: (1) o alelo G em rs41524547 predispõe a repetição SCA10 (ATTCT)n para expansão (expansão tipo A), que permanece principalmente não penetrante, e (2) o (ATTCT)n-(ATTCC)n (tipo B ) ou (ATTCT)n(ATCCT)n-(ATCCC)n (Tipo C) a repetição conduz a patogenicidade SCA10. Para testar a hipótese, propomos três Aims em estreita colaboração entre os consórcios SCA10 dos EUA e do Brasil:

Objetivo 1. Para determinar a relação entre SCA10 e o alelo G em rs41524547.

Objetivo 2. Confirmar que as expansões Tipo B e Tipo C são patogênicas, mas as expansões Tipo A reduziram significativamente a patogenicidade.

Objetivo 3. Determinar se o alelo G em rs41524547 reduz as taxas de recombinação a jusante, protege contra a toxicidade das expansões do RNA SCA10 ou promove estados expandidos da repetição SCA10.

Esse esforço permitirá metas de longo prazo para: (1) identificar pessoas em risco de SCA10 por triagem de alto rendimento de populações gerais para o alelo G em rs41524547 no Brasil, (2) determinar a frequência de alelos de expansão SCA10 não penetrantes no Brasil , e (3) desenvolver tratamentos de SCA10 com base nos resultados deste projeto.

O projeto proposto requer expertise complementar em múltiplas áreas, incluindo coordenação dos estudos clínicos, juntamente com planos de recrutamento e execuções, gerenciamento de repositório de tecidos, manutenção e expansão do banco de dados clínico, tecnologia de RM clínica e análises de dados, que estarão em andamento em ambos os EUA e o Brasil.