Användning av neuromodulationsanordning hos patienter med allvarlig depressiv sjukdom

Experimentell design 1. Denna studie kommer att vara en randomiserad klinisk prövning för att bedöma effekten av enheten på depression samt underordnade symtom på depression. Studien kommer att omfatta två faser: Screening/Baseline och Behandling. I screeningsfasen kommer patienter att bedömas av kliniska psykiatriker för depression med hjälp av Diagnostics and Statistics Manuel 5 (DSM-5) kriterier. Baslinjefrekvenser för depression, livskvalitet, idisslande, irritabilitet, ångest och framtidsorientering kommer att samlas in före behandling. Dessa mätvärden kommer att mätas med HAM-D, QQLS, RRS, BIT, GAD-7 respektive FOS. Patienterna kommer sedan att randomiseras till antingen behandlingsgruppen eller kontrollgruppen. Kontrollgruppspatienter kommer att tilldelas skenenheter av en utredare som inte är involverad i mätning. På dag 1 kommer patienter att instrueras om användningen av enheten och kommer att applicera enheten för första gången under klinikens övervakning; all annan användning av enheten kommer att utföras hemma. Under behandlingsfasen kommer patienterna att genomgå 2 16 minuters sessioner med enhetsbehandling per dag i 8 veckor. Rekommenderade sessioner sker en gång under dagen och en gång före sänggåendet. Mätvärden som beskrivs ovan kommer att mätas i slutet av vecka 2 (dag 14), vecka 4 (dag 28), vecka 6 (dag 42) och vecka 8 (dag 56). Skadliga effekter kommer att bedömas vid vart och ett av dessa tillfällen. Patienten kommer att lämna tillbaka enheten dag 56 eller vid tidpunkten för avbrott. Patienter som väljer att avbryta studien kommer att få sina sista registreringsåtgärder förda vidare. I ett försök att öka den externa validiteten kommer patienter inte att bli ombedda att ändra sin nuvarande behandlingsplan enligt beskrivningen av deras polikliniska psykiater. Patienterna kommer att kunna fortsätta med tidigare ordinerad medicin, men inga läkemedelsförändringar kommer att ske under prövningen.

STATISTISKA METODER OCH BESTÄMNING AV PROVSTORLEK

1. Statistiska och analytiska planer

   a. Innan databaslåset kommer en statistisk analysplan (SAP) att skapas som ett separat dokument och godkännas av utredningsgruppen. SAP kommer att ge en mer detaljerad beskrivning av metoderna för de analyser som beskrivs enligt följande. Eventuella avvikelser från de planerade analyserna kommer att beskrivas och motiveras i den slutliga studierapporten. Alla studiedata kommer att presenteras i datalistor efter ämnesnummer och tidpunkt (i tillämpliga fall). Sammanfattningstabeller kommer att presenteras efter tidpunkt (i tillämpliga fall).

2. Analyspopulationer

   1. En enda uppsättning av alla slutförda deltagare kommer att analyseras för de primära och sekundära resultaten. Ytterligare analyser kan utföras från fall till fall med hjälp av beskrivande tekniker för att räkna upp och karakterisera alla patienter som befunnits ha upplevt en biverkning (AE) under försöket. Eventuella justeringar av analyspopulationerna kommer att baseras på procedurer som beskrivs i SAP eller modifieringar av SAP, och även beskrivna i den slutliga studierapporten.

3. Disposition av patienter

   a. Berättigade patienter som går in i och genomför varje fas av den kliniska studien kommer att räknas upp och inkluderas för analys. Antalet och procentandelen av patienter som registrerats, slutförts och avbrutits från studien kommer att sammanfattas för att identifiera eventuella icke-slumpmässiga mönster av attrition och saknade data på objektnivå.

4. Planerade analyser

   a. Dataanalyser kommer att fortsätta genom att först inspektera de psykometriska egenskaperna hos de primära, sekundära och prediktiva mätningarna som samlats in på varje patient inom varje tidpunkt och över tidpunkter. För varje mått kommer medel, medianer och standardavvikelse att beräknas med hänsyn till alla tillgängliga fall och sedan olika antaganden om saknad. Sammantaget är de primära hypoteserna centrerade på demonstrationen av enhetens effektivitet i förhållande till baslinjen. Dispositionen för alla inskrivna patienter kommer att sammanfattas och skälen till att behandlingen avbryts kommer att tas i tabellform. Tabellöversikter och/eller listor kommer att tillhandahållas för demografiska och kliniska baslinjeegenskaper.

5. Samtidig medicinering

   a. Samtidig medicinering som tas under administrering av behandlingen kommer att sammanfattas och klassificeras efter läkemedelsklass och föredraget namn med hjälp av Världshälsoorganisationens (WHO) läkemedelsordbok i den senaste versionen när studieregistreringen startar. Versionen av WHO:s läkemedelsordbok kommer att noteras i slutrapporten.

6. Analys av effektivitetsmått

   a. De primära ändpunkterna för förändring från baslinjen i svårighetsgrad av depression mätt med HAM-D. För att jämföra förändringen mellan grupperna på deras förändring från före till efter behandling kommer en Repeated Measures Anova att utföras för att testa en fördefinierad kontrast som motsvarar följande noll- och alternativhypoteser: i. Null: [(Mean-Treatment-Post - Meant-Treatment-Pre) - (Mean-Sham-Post - Meant-Sham-Pre)] = 0 ii. Alternativ: [(Mean-Treatment-Post - Meant-Treatment-Pre) - (Mean-Sham-Post - Meant-Sham-Pre)] != 0 b. Sekundära utfallsmått på livskvalitet, idisslande, framtidsorientering, ångest och irritabilitet kommer att studeras på liknande sätt. Detaljer om ytterligare effektmått och deras analys kommer att beskrivas prospektivt, innan den slutliga databaslåsningen, i SAP för denna studie. Från varje modell kommer medelvärden och 95 % konfidensintervall (CI) att tillhandahållas för varje behandling; och skillnad i medelvärden, ensidiga 95 % CI av skillnaden och p-värden (signifikansvärde 0,05) bestämda.

   c. Om det primära målet uppfyller statistisk signifikans vid 0,05, kommer de sekundära målen att kontrollera för typ-I-fel genom att justera p-värden med en Hockberg-korrigering. Både justerade och ojusterade p-värden kommer att presenteras.

7. Analys av exponering och negativa händelser

   a. Exponering (antal behandlingstillfällen) kommer att sammanfattas efter behandling. Biverkningsanalyser kommer att utföras med hjälp av ITT-populationen. AE kommer att kodas av primär systemorganklass (SOC) och föredragen term enligt Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE), övergripande och för de som anses vara enhetsrelaterade, kommer att sammanfattas efter antal och procent av patienterna i varje primär SOC och föredragen term efter behandling. Sammanfattningar kommer också att presenteras för relation till studieapparaten, intensitet, allvarlighetsgrad, biverkningar eller allvarliga biverkningar (SAE) som leder till avbrott, dödsfall och sjukhusvistelser, såväl som enhetsspecifika biverkningar. Listor över ämnesvis kommer att tillhandahållas.

8. Bestämning av provstorlek

   1. För att bestämma provstorleken användes preliminära data från fibromyalgistudien med titeln "A Single Arm Study Evaluating the Efficacy of the device in Patients with Severe Pain Due to Fibromyalgia". Resultat från PHQ-9 depressionsskalan som administreras i denna studie kommer att användas för att uppskatta effektstorleken för HAM-D depressionsskalan för att bestämma lämplig provstorlek.
   2. Fibromyalgistudien hade 2 faser, en screeningsfas som varade i 7 dagar där ingen intervention användes och en behandlingsfas som varade i 15 dagar där deltagarna använde enheten minst två gånger dagligen (upp till 4 gånger).
   3. Effektstorlekarna för båda faserna beräknades som en Cohens Dz. Behandlingsfasen hade en effektstorlek 0,79 (95 % CI 0,25 - 1,33) och screeningsfasen hade en effektstorlek på 0,47 (95 % CI 0,18 - 0,77). Effektstorleken över hela studien var 1,26 (95 % KI 0,61 - 1,9). I denna prövning kan screeningsfasen användas som en uppskattning av den sken-/placeboeffekt som kan observeras i framtida prövningar. Dessutom sker den observerade effektstorleken på 0,79 för behandlingsperioden efter att placeboförbättringar har skett under screeningsfasen och är därmed något skyddade mot att innehålla en partiell placeboeffekt. Antagandet för denna provstorleksberäkning är att behandlingsfasens effektstorlek i den aktuella studien kan visa en total effektstorlek på 1,26 och skenarmen kan visa en effektstorlek på 0,47, och därmed den korrekta effektstorleken för att bestämma provstorleken för den nuvarande försök är den återstående verkliga behandlingseffekten ovanför bluff som är (1,26 - 0,47=0,79) 0,79.
   4. För en parallell armförsök, för att visa statistisk signifikans med en effektstorlek på 0,79 vid en alfa på 0,05, 2-Tailed, vid en styrka av 80 % på ett mellan försökspersoners T-Test skulle urvalsstorleken vara 27 deltagare per ärm. För att ta hänsyn till potentiellt bortfall av deltagare kommer den slutliga urvalsstorleken att justeras upp till 40 deltagare per arm.
   5. En simulering som visar likheterna i resultat mellan ett T-test och en Repeated Measures Anova bifogas. Således användes ovanstående provstorlek för ett T-test för Repeated Measures Anova (se bifogad fil #1).
9. Blindning av studien a. kommer att tillhandahålla randomiserade enheter och ge studiepersonalen en lista över enhets-ID-nummer att tilldela i ordning. Studieutredarna kommer inte att ha någon kunskap om vilken enhet som är en skenenhet. kommer att hålla bländande information på en separat låst extern hårddisk som utredarna inte kommer att ha tillgång till. Data kopplade till varje enhets-ID kommer att skickas till s analysteam för statistisk analys.