Uso del dispositivo di neuromodulazione in pazienti con disturbo depressivo maggiore

Disegno sperimentale 1. Questo studio sarà uno studio clinico randomizzato per valutare gli effetti del dispositivo sulla depressione e sui sintomi accessori della depressione. Lo studio comprenderà 2 fasi: Screening/Baseline e Trattamento. Nella fase di screening i pazienti saranno valutati da psichiatri clinici per la depressione utilizzando i criteri Diagnostics and Statistics Manuel 5 (DSM-5). I tassi di base di depressione, qualità della vita, ruminazione, irritabilità, ansia e orientamento futuro saranno raccolti prima del trattamento. Queste metriche saranno misurate rispettivamente da HAM-D, QQLS, RRS, BIT, GAD-7 e FOS. I pazienti verranno quindi randomizzati al gruppo di trattamento o al gruppo di controllo. Ai pazienti del gruppo di controllo verranno assegnati dispositivi fittizi da un investigatore che non è coinvolto nella misurazione. Il giorno 1, i pazienti verranno istruiti sull'uso del dispositivo e applicheranno il dispositivo per la prima volta sotto la supervisione della clinica; tutti gli altri usi del dispositivo saranno condotti a casa. Durante la fase di trattamento, i pazienti saranno sottoposti a 2 sessioni di 16 minuti di trattamento del dispositivo al giorno per 8 settimane. Le sessioni consigliate si verificano una volta durante il giorno e una prima di coricarsi. Le metriche sopra descritte verranno misurate alla fine della settimana 2 (giorno 14), settimana 4 (giorno 28), settimana 6 (giorno 42) e settimana 8 (giorno 56). Gli effetti avversi saranno valutati in ciascuno di questi frangenti. Il paziente restituirà il dispositivo il giorno 56 o al momento dell'interruzione. I pazienti che scelgono di interrompere lo studio avranno le loro ultime misurazioni del registratore riportate. Nel tentativo di aumentare la validità esterna, ai pazienti non verrà chiesto di modificare il loro attuale piano di trattamento come delineato dal loro psichiatra ambulatoriale. I pazienti potranno continuare i farmaci prescritti in precedenza, ma durante lo studio non si verificheranno cambiamenti di farmaci.

METODI STATISTICI E DETERMINAZIONE DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

1. Piani statistici e analitici

   UN. Prima del blocco del database, verrà creato un piano di analisi statistica (SAP) come documento separato e approvato dal team investigativo. Il SAP fornirà una descrizione più dettagliata dei metodi per le analisi descritte di seguito. Eventuali scostamenti dalle analisi pianificate saranno descritti e giustificati nel rapporto finale dello studio. Tutti i dati dello studio saranno presentati in elenchi di dati per numero di soggetto e punto temporale (ove applicabile). Le tabelle riassuntive saranno presentate per punto temporale (ove applicabile).

2. Popolazioni di analisi

   1. Verrà analizzato un singolo set di tutti i partecipanti completati per gli esiti primari e secondari. Ulteriori analisi possono essere eseguite caso per caso utilizzando tecniche descrittive per enumerare e caratterizzare tutti i pazienti che hanno riscontrato un evento avverso (AE) durante lo studio. Eventuali adeguamenti alle popolazioni di analisi saranno basati su procedure delineate nel SAP o modifiche al SAP, e descritte anche nella relazione finale dello studio.

3. Disposizione dei pazienti

   UN. I pazienti idonei che accedono e completano ogni fase dello studio clinico saranno enumerati e inclusi per l'analisi. Il numero e la percentuale di pazienti arruolati, completati e interrotti dallo studio saranno riassunti per identificare eventuali modelli non casuali di logoramento e dati mancanti a livello di elemento.

4. Analisi pianificate

   UN. Le analisi dei dati procederanno ispezionando prima le caratteristiche psicometriche delle misure primarie, secondarie e predittive raccolte su ciascun paziente all'interno di ogni timepoint e attraverso i timepoint. Per ogni misura, medie, mediane e deviazione standard saranno calcolate tenendo conto di tutti i casi disponibili e quindi delle diverse ipotesi di mancanza. Nel complesso, le ipotesi primarie sono incentrate sulla dimostrazione dell'efficacia del dispositivo, rispetto al basale. Verrà riassunta la disposizione per tutti i pazienti arruolati e verranno tabulate le ragioni dell'interruzione. Verranno forniti riepiloghi e/o elenchi tabulari per le caratteristiche demografiche e cliniche di base.

5. Farmaci concomitanti

   UN. I farmaci concomitanti assunti durante la somministrazione del trattamento saranno riassunti e classificati per classe di farmaci e nome preferito utilizzando il Dizionario dei farmaci dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nella versione più aggiornata all'inizio dell'arruolamento nello studio. La versione del dizionario della droga dell'OMS sarà annotata nel rapporto finale.

6. Analisi delle misure di efficacia

   UN. Gli endpoint primari del cambiamento rispetto al basale nella gravità della depressione misurati dall'HAM-D. Per confrontare il cambiamento tra i gruppi sul loro cambiamento da pre a post trattamento, sarà condotta un'Anova per misure ripetute per testare un contrasto pre-specificato che corrisponde alle seguenti ipotesi nulle e alternative: i. Null: [(Mean-Treatment-Post - Meant-Treatment-Pre) - (Mean-Sham-Post - Meant-Sham-Pre)] = 0 ii. Alternativa: [(Mean-Treatment-Post - Mean-Treatment-Pre) - (Mean-Sham-Post - Meant-Sham-Pre)] != 0 b. Misure di esito secondarie di qualità della vita, ruminazione, orientamento al futuro, ansia e irritabilità saranno studiate in modo simile. I dettagli di ulteriori misure di efficacia e la loro analisi saranno descritti in modo prospettico, prima del blocco finale del database, nel SAP per questo studio. Da ciascun modello verranno fornite le medie e gli intervalli di confidenza (CI) al 95% per ciascun trattamento; e differenza nelle medie, IC unilaterale al 95% della differenza e valori p (valore di significatività di 0,05) determinati.

   C. Se l'obiettivo primario soddisfa la significatività statistica a 0,05, gli obiettivi secondari controlleranno l'errore di tipo I regolando i valori p utilizzando una correzione di Hockberg. Verranno presentati sia i p-value aggiustati che quelli non aggiustati.

7. Analisi dell'esposizione e degli eventi avversi

   UN. L'esposizione (numero di sessioni di trattamento) sarà riassunta per trattamento. Le analisi degli eventi avversi saranno eseguite utilizzando la popolazione ITT. Gli eventi avversi saranno codificati per classe primaria per sistemi e organi (SOC) e termine preferito secondo il Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA). Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), in generale e per quelli considerati correlati al dispositivo, saranno riepilogati per numero e percentuale di pazienti in ciascun SOC primario e termine preferito per trattamento. Verranno inoltre presentati riepiloghi per relazione al dispositivo in studio, intensità, gravità, eventi avversi gravi o eventi avversi gravi (SAE) che portano all'interruzione, decessi e ricoveri, nonché AESI specifici del dispositivo. Saranno forniti elenchi per argomento.

8. Determinazione della dimensione del campione

   1. Per determinare la dimensione del campione, sono stati utilizzati i dati preliminari dello studio sulla fibromialgia intitolato "Uno studio a braccio singolo che valuta l'efficacia del dispositivo nei pazienti con dolore severo dovuto alla fibromialgia". I risultati della scala di depressione PHQ-9 somministrata in questo studio saranno utilizzati per stimare la dimensione dell'effetto per la scala di depressione HAM-D al fine di determinare la dimensione del campione appropriata.
   2. Lo studio Fibromyalgia ha avuto 2 fasi, una fase di screening della durata di 7 giorni in cui non è stato utilizzato alcun intervento e una fase di trattamento della durata di 15 giorni in cui i partecipanti hanno utilizzato il Dispositivo almeno due volte al giorno (fino a 4 volte).
   3. Le dimensioni dell'effetto per entrambe le fasi sono state calcolate come Dz di Cohen. La fase di trattamento ha avuto una dimensione dell'effetto di 0,79 (95% CI 0,25 - 1,33) e la fase di screening ha avuto una dimensione dell'effetto di 0,47 (95% CI 0,18 - 0,77). La dimensione dell'effetto sull'intero studio è stata di 1,26 (95% CI 0,61 - 1,9). In questo studio, la fase di screening può essere utilizzata come stima dell'effetto sham/placebo che potrebbe essere osservato in studi futuri. Inoltre, la dimensione dell'effetto osservata di 0,79 per il periodo di trattamento si verifica dopo che si sono verificati miglioramenti del placebo durante la fase di screening e sono quindi in qualche modo protetti dal contenimento di un effetto placebo parziale. Il presupposto per questo calcolo della dimensione del campione è che la dimensione dell'effetto della fase di trattamento nello studio corrente può mostrare una dimensione totale degli effetti di 1,26 e il braccio fittizio può mostrare una dimensione dell'effetto di 0,47, e quindi la dimensione dell'effetto corretta per determinare la dimensione del campione dell'attuale trial è il restante vero effetto del trattamento al di sopra di sham che è (1,26 - 0,47=0,79) 0,79.
   4. Per uno studio a braccio parallelo, al fine di mostrare la significatività statistica con una dimensione dell'effetto di 0,79 a un alfa di 0,05, a 2 code, con una potenza dell'80% su un test T tra soggetti, la dimensione del campione necessaria sarebbe di 27 partecipanti per braccio. Per tenere conto del potenziale abbandono dei partecipanti, la dimensione del campione finale verrà adeguata verso l'alto a 40 partecipanti per braccio.
   5. È allegata una simulazione che mostra le somiglianze nei risultati tra un test T e un'Anova a misure ripetute. Pertanto, la dimensione del campione di cui sopra per un test T è stata utilizzata per le misure ripetute Anova (vedi file allegato n. 1).
9. Accecamento dello studio a. fornirà dispositivi randomizzati e fornirà al personale dello studio un elenco di numeri ID del dispositivo da assegnare in ordine. Gli investigatori dello studio non sapranno quale dispositivo sia un dispositivo fittizio. manterrà le informazioni accecanti su un disco rigido esterno bloccato separato a cui gli investigatori non avranno accesso. I dati allegati a ciascun ID dispositivo verranno inviati al team di analisi di per l'analisi statistica.