Použití neuromodulačního zařízení u pacientů s velkou depresivní poruchou

Experimentální design 1. Tato studie bude randomizovanou klinickou studií k posouzení účinků zařízení na depresi a také na vedlejší příznaky deprese. Studie bude zahrnovat 2 fáze: Screening/Základní linie a Léčba. Ve fázi screeningu budou pacienti hodnoceni klinickými psychiatry na depresi za použití kritérií Diagnostics and Statistics Manuel 5 (DSM-5). Před léčbou budou shromážděny výchozí hodnoty deprese, kvality života, přežvykování, podrážděnosti, úzkosti a orientace na budoucnost. Tyto metriky budou měřeny pomocí HAM-D, QQLS, RRS, BIT, GAD-7 a FOS. Pacienti budou poté randomizováni buď do léčebné skupiny, nebo do kontrolní skupiny. Pacientům kontrolní skupiny budou přidělena falešná zařízení zkoušejícím, který se nepodílí na měření. 1. den budou pacienti poučeni o používání zařízení a poprvé zařízení aplikují pod klinickým dohledem; všechna ostatní použití zařízení budou prováděna doma. Během léčebné fáze budou pacienti podstupovat 2 16minutové ošetření přístrojem denně po dobu 8 týdnů. Doporučená sezení se konají jednou během dne a jednou před spaním. Výše popsané metriky budou měřeny na konci týdne 2 (den 14), týdne 4 (den 28), týdne 6 (den 42) a týdne 8 (den 56). Nežádoucí účinky budou posouzeny v každém z těchto styčných bodů. Pacient vrátí zařízení 56. den nebo v době přerušení. U pacientů, kteří se rozhodnou přerušit studii, se přenesou jejich poslední záznamová měření. Ve snaze zvýšit externí validitu nebudou pacienti požádáni, aby změnili svůj současný léčebný plán, jak je nastínil jejich ambulantní psychiatr. Pacienti mohou pokračovat v dříve předepsané medikaci, ale během zkoušky nedojde k žádným změnám medikace.

STATISTICKÉ METODY A STANOVENÍ VELIKOSTI VZORKU

1. Statistické a analytické plány

   A. Před uzamčením databáze bude plán statistické analýzy (SAP) vytvořen jako samostatný dokument a schválen vyšetřovacím týmem. SAP poskytne podrobnější popis metod pro analýzy popsané níže. Jakékoli odchylky od plánovaných analýz budou popsány a zdůvodněny v závěrečné zprávě o studii. Všechna data studie budou prezentována v seznamu dat podle čísla subjektu a časového bodu (pokud je to vhodné). Souhrnné tabulky budou uvedeny podle časového bodu (pokud je to možné).

2. Analýza populací

   1. Jediný soubor všech dokončených účastníků bude analyzován pro primární a sekundární výsledky. Další analýzy mohou být provedeny případ od případu za použití deskriptivních technik k výčtu a charakterizaci všech pacientů, u kterých bylo zjištěno, že během studie prodělali nežádoucí příhodu (AE). Jakékoli úpravy analytických populací budou založeny na postupech nastíněných v SAP nebo modifikacích SAP a také popsané v závěrečné zprávě o studii.

3. Dispozice pacientů

   A. Způsobilí pacienti, kteří vstoupí a dokončí každou fázi klinické studie, budou vyčísleni a zahrnuti k analýze. Počet a procento pacientů zapsaných, dokončených a přerušených ze studie bude shrnuto, aby se identifikovaly jakékoli nenáhodné vzorce opotřebení a chybějící údaje na úrovni položky.

4. Plánované analýzy

   A. Analýzy dat budou probíhat tak, že se nejprve zkontrolují psychometrické charakteristiky primárních, sekundárních a prediktivních měření shromážděných u každého pacienta v každém časovém bodě a napříč časovými body. Pro každé měření budou vypočteny průměry, mediány a směrodatná odchylka se zohledněním všech dostupných případů a následně různých předpokladů chybějících údajů. Celkově jsou primární hypotézy zaměřeny na prokázání účinnosti zařízení vzhledem k výchozí hodnotě. Dispozice pro všechny zařazené pacienty budou shrnuty a důvody pro přerušení budou uvedeny do tabulky. Pro základní demografické a klinické charakteristiky budou poskytnuty tabulkové souhrny a/nebo seznamy.

5. Doprovodné léky

   A. Souběžně užívané léky užívané během podávání léčby budou shrnuty a klasifikovány podle lékové třídy a preferovaného názvu pomocí lékového slovníku Světové zdravotnické organizace (WHO) v nejaktuálnější verzi, když začne nábor do studie. Verze drogového slovníku WHO bude uvedena v závěrečné zprávě.

6. Analýza opatření účinnosti

   A. Primární koncové body změny od výchozí hodnoty v závažnosti deprese měřené pomocí HAM-D. Aby bylo možné porovnat změnu mezi skupinami v jejich změně před léčbou po léčbu, bude provedena opakovaná měření Anova k testování předem specifikovaného kontrastu, který odpovídá následujícím nulovým a alternativním hypotézám: i. Null: [(Mean-Treatment-Post - Meant-Treatment-Pre) - (Mean-Sham-Post - Meant-Sham-Pre)] = 0 ii. Alternativa: [(Mean-Treatment-Post - Meant-Treatment-Pre) - (Mean-Sham-Post - Meant-Sham-Pre)] != 0 b. Podobně budou studována sekundární výstupní měření kvality života, přežvykování, budoucí orientace, úzkosti a podrážděnosti. Podrobnosti o dalších měřeních účinnosti a jejich analýza budou pro tuto studii popsány prospektivně před konečným uzamčením databáze v SAP. Z každého modelu budou pro každé ošetření poskytnuty průměry a 95% intervaly spolehlivosti (CI); a stanoveny rozdíl v průměrech, jednostranné 95% CI rozdílu a hodnoty p (hodnota významnosti 0,05).

   C. Pokud primární cíl splňuje statistickou významnost 0,05, sekundární cíle budou kontrolovat chybu typu I úpravou p-hodnot pomocí Hockbergovy korekce. Budou prezentovány upravené i neupravené p-hodnoty.

7. Analýza expozice a nežádoucích jevů

   A. Expozice (počet léčebných sezení) bude shrnuta podle léčby. Analýzy nežádoucích účinků budou provedeny pomocí populace ITT. NÚ budou kódovány třídou primárních orgánových systémů (SOC) a preferovaným termínem podle Lékařského slovníku pro regulační činnosti (MedDRA). AE související s léčbou (TEAEs), celkově a pro ty, které se považují za související se zařízením, budou shrnuty podle počtu a procenta pacientů v každé primární SOC a preferovaný termín podle léčby. Budou také uvedeny souhrny týkající se vztahu ke studijnímu zařízení, intenzity, závažnosti, AE nebo závažných nežádoucích příhod (SAE) vedoucích k přerušení, úmrtí a hospitalizací, stejně jako AESI specifické pro zařízení. Budou poskytnuty seznamy podle předmětů.

8. Stanovení velikosti vzorku

   1. Ke stanovení velikosti vzorku byla použita předběžná data ze studie fibromyalgie s názvem "Studie jednoho ramene hodnotící účinnost zařízení u pacientů se silnou bolestí způsobenou fibromyalgií". Výsledky ze stupnice deprese PHQ-9 podávané v této studii budou použity k odhadu velikosti účinku pro stupnici deprese HAM-D za účelem stanovení vhodné velikosti vzorku.
   2. Studie fibromyalgie měla 2 fáze, fázi screeningu, která trvala 7 dní, ve které nebyl použit žádný zásah, a fázi léčby, která trvala 15 dní, ve které účastníci používali zařízení alespoň dvakrát denně (až 4krát).
   3. Velikosti účinku pro obě fáze byly vypočteny jako Cohenův Dz. Léčebná fáze měla velikost účinku 0,79 (95% CI 0,25 - 1,33) a screeningová fáze měla velikost účinku 0,47 (95% CI 0,18 - 0,77). Velikost účinku za celou studii byla 1,26 (95% CI 0,61 - 1,9). V této studii lze fázi screeningu použít jako odhad efektu simulace/placeba, který lze pozorovat v budoucích studiích. Kromě toho, velikost pozorovaného účinku 0,79 pro léčebné období nastává poté, co došlo ke zlepšení placeba během fáze screeningu, a jsou tak do určité míry chráněny proti částečnému placebo efektu. Předpoklad pro tento výpočet velikosti vzorku je, že velikost účinku fáze léčby v současné studii může vykazovat celkovou velikost účinků 1,26 a falešné rameno může vykazovat velikost účinku 0,47, a tedy správnou velikost účinku pro určení velikosti vzorku aktuálního pokus je zbývající skutečný léčebný účinek nad simulací, který je (1,26 - 0,47 = 0,79) 0,79.
   4. Pro studii s paralelním ramenem, aby se prokázala statistická významnost s velikostí účinku 0,79 při alfa 0,05, 2-tailed, při síle 80 % na T-testu mezi subjekty, by velikost vzorku potřebovala 27 účastníků na paže. Aby se zohlednilo potenciální vyřazení účastníků, bude konečná velikost vzorku upravena až na 40 účastníků na skupinu.
   5. Simulace ukazující podobnosti výsledků mezi T-testem a opakovaným měřením Anova je připojena. Výše uvedená velikost vzorku pro T-test byla tedy použita pro opakovaná měření Anova (viz přiložený soubor č. 1).
9. Zaslepení studia a. poskytne randomizovaná zařízení a poskytne pracovníkům studie seznam identifikačních čísel zařízení, která mají v daném pořadí přiřadit. Vyšetřovatelé studie nebudou mít žádné znalosti o tom, které zařízení je falešné. bude uchovávat oslepující informace na samostatném uzamčeném externím pevném disku, ke kterému vyšetřovatelé nebudou mít přístup. Data připojená ke každému ID zařízení budou odeslána analytickému týmu pro statistickou analýzu.