Uso de dispositivo de neuromodulação em pacientes com transtorno depressivo maior

Projeto Experimental 1. Este estudo será um ensaio clínico randomizado para avaliar os efeitos do dispositivo na depressão, bem como os sintomas auxiliares da depressão. O estudo envolverá 2 fases: Triagem/Baseline e Tratamento. Na fase de triagem, os pacientes serão avaliados por psiquiatras clínicos para depressão usando os critérios do Manual de Diagnóstico e Estatística 5 (DSM-5). As taxas básicas de depressão, qualidade de vida, ruminação, irritabilidade, ansiedade e orientação futura serão coletadas antes do tratamento. Essas métricas serão medidas por HAM-D, QQLS, RRS, BIT, GAD-7 e FOS, respectivamente. Os pacientes serão então randomizados para o grupo de tratamento ou para o grupo de controle. Os pacientes do grupo de controle receberão dispositivos falsos por um investigador que não está envolvido na medição. No Dia 1, os pacientes serão instruídos sobre o uso do Dispositivo e aplicarão o dispositivo pela primeira vez sob supervisão clínica; todos os outros usos do dispositivo serão realizados em casa. Durante a fase de tratamento, os pacientes serão submetidos a 2 sessões de 16 minutos de tratamento com o dispositivo por dia durante 8 semanas. As sessões recomendadas ocorrem uma vez durante o dia e uma vez antes de dormir. As métricas descritas acima serão medidas no final da semana 2 (dia 14), semana 4 (dia 28), semana 6 (dia 42) e semana 8 (dia 56). Os efeitos adversos serão avaliados em cada um desses momentos. O paciente devolverá o dispositivo no dia 56 ou no momento da descontinuação. Os pacientes que optarem por interromper o estudo terão suas últimas medidas do registrador mantidas. Em um esforço para aumentar a validade externa, os pacientes não serão solicitados a alterar seu plano de tratamento atual, conforme descrito por seu psiquiatra ambulatorial. Os pacientes podem continuar com a medicação previamente prescrita, mas nenhuma mudança de medicação ocorrerá durante o estudo.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS E DETERMINAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA

1. Planos Estatísticos e Analíticos

   a. Antes do bloqueio do banco de dados, um plano de análise estatística (SAP) será criado como um documento separado e aprovado pela equipe de investigação. O SAP fornecerá uma descrição mais detalhada dos métodos para as análises descritas a seguir. Quaisquer desvios das análises planejadas serão descritos e justificados no relatório final do estudo. Todos os dados do estudo serão apresentados em listagens de dados por número de assunto e ponto de tempo (quando aplicável). As tabelas de resumo serão apresentadas por ponto no tempo (quando aplicável).

2. Populações de Análise

   1. Um único conjunto de todos os participantes concluídos será analisado para os resultados primários e secundários. Análises adicionais podem ser realizadas caso a caso, usando técnicas descritivas para enumerar e caracterizar quaisquer pacientes que tenham experimentado um Evento Adverso (EA) durante o estudo. Quaisquer ajustes nas populações de análise serão baseados nos procedimentos descritos no SAP ou modificações no SAP, e também descritos no relatório final do estudo.

3. Disposição de Pacientes

   a. Os pacientes elegíveis que entrarem e concluírem cada fase do estudo clínico serão enumerados e incluídos para análise. O número e a porcentagem de pacientes inscritos, concluídos e descontinuados do estudo serão resumidos para identificar quaisquer padrões não aleatórios de atrito e dados ausentes no nível do item.

4. Análises planejadas

   a. As análises de dados prosseguirão primeiro inspecionando as características psicométricas das medidas primárias, secundárias e preditivas coletadas em cada paciente em cada ponto de tempo e entre pontos de tempo. Para cada medida, médias, medianas e desvio padrão serão calculados considerando todos os casos disponíveis e, em seguida, diferentes suposições de omissão. No geral, as hipóteses primárias estão centradas na demonstração da eficácia do dispositivo, em relação à linha de base. A disposição de todos os pacientes inscritos será resumida e os motivos da descontinuação serão tabulados. Resumos tabulares e/ou listagens serão fornecidos para características demográficas e clínicas de base.

5. Medicamentos Concomitantes

   a. Os medicamentos concomitantes tomados durante a administração do tratamento serão resumidos e classificados por classe de medicamentos e nome preferencial usando o dicionário de medicamentos da Organização Mundial da Saúde (OMS) na versão mais atual quando a inscrição no estudo for iniciada. A versão do dicionário de medicamentos da OMS será anotada no relatório final.

6. Análise de Medidas de Eficácia

   a. Os endpoints primários de mudança da linha de base na gravidade da depressão conforme medido pelo HAM-D. Para comparar a mudança entre os grupos em sua mudança de pré para pós-tratamento, uma Anova de Medidas Repetidas será realizada para testar um contraste pré-especificado que corresponde às seguintes hipóteses nula e alternativa: i. Nulo: [(Média-Tratamento-Pós - Média-Tratamento-Pré) - (Média-Sham-Pós - Média-Sham-Pré)] = 0 ii. Alternativa: [(Média-Tratamento-Pós - Média-Tratamento-Pré) - (Média-Sham-Pós - Média-Sham-Pré)] != 0 b. Medidas de resultados secundários de qualidade de vida, ruminação, orientação futura, ansiedade e irritabilidade serão estudadas de forma semelhante. Detalhes de medidas adicionais de eficácia e sua análise serão descritos prospectivamente, antes do bloqueio final do banco de dados, no SAP para este estudo. A partir de cada modelo, médias e intervalos de confiança (ICs) de 95% serão fornecidos para cada tratamento; e diferença nas médias, ICs de 95% unilaterais da diferença e valores de p (valor de significância de 0,05) determinados.

   c. Se o objetivo primário atingir significância estatística de 0,05, os objetivos secundários controlarão o erro tipo I ajustando os valores de p usando uma correção de Hockberg. Ambos os valores-p ajustados e não ajustados serão apresentados.

7. Análise de Exposição e Eventos Adversos

   a. A exposição (número de sessões de tratamento) será resumida por tratamento. As análises de eventos adversos serão realizadas usando a população ITT. Os EAs serão codificados por classe primária de órgãos do sistema (SOC) e termo preferido de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA). Os EAs emergentes do tratamento (TEAEs), em geral e para aqueles considerados relacionados ao dispositivo, serão resumidos por número e porcentagem de pacientes em cada SOC primário e termo preferido por tratamento. Também serão apresentados resumos sobre a relação com o dispositivo do estudo, intensidade, gravidade, EAs ou Eventos Adversos Graves (SAEs) levando à descontinuação, mortes e hospitalizações, bem como AESIs específicos do dispositivo. Listagens por assunto serão fornecidas.

8. Determinação do tamanho da amostra

   1. Para determinar o tamanho da amostra, foram usados ​​dados preliminares do estudo de fibromialgia intitulado "Um estudo de braço único avaliando a eficácia do dispositivo em pacientes com dor intensa devido à fibromialgia". Os resultados da escala de depressão PHQ-9 administrados neste estudo serão usados ​​para estimar o tamanho do efeito para a escala de depressão HAM-D a fim de determinar o tamanho de amostra apropriado.
   2. O ensaio de Fibromialgia teve 2 fases, uma fase de triagem que durou 7 dias em que nenhuma intervenção foi usada e uma fase de tratamento que durou 15 dias em que os participantes usaram o Dispositivo pelo menos duas vezes ao dia (até 4 vezes).
   3. Os tamanhos de efeito para ambas as fases foram calculados como um Dz de Cohen. A fase de tratamento teve um tamanho de efeito de 0,79 (95% CI 0,25 - 1,33) e a fase de triagem teve um tamanho de efeito de 0,47 (95% CI 0,18 - 0,77). O tamanho do efeito em todo o estudo foi de 1,26 (95% CI 0,61 - 1,9). Neste ensaio, a fase de triagem pode ser usada como uma estimativa para o efeito placebo/simulação que pode ser observado em ensaios futuros. Além disso, o tamanho do efeito observado de 0,79 para o período de tratamento ocorre depois que as melhorias do placebo ocorreram durante a fase de triagem e, portanto, estão um pouco protegidas contra a contenção de um efeito placebo parcial. A suposição para este cálculo do tamanho da amostra é que o tamanho do efeito da fase de tratamento no estudo atual pode mostrar um tamanho de efeito total de 1,26 e o ​​braço falso pode mostrar um tamanho de efeito de 0,47 e, portanto, o tamanho de efeito correto para determinar o tamanho da amostra do atual julgamento é o efeito de tratamento verdadeiro restante acima do falso, que é (1,26 - 0,47 = 0,79) 0,79.
   4. Para um teste de braço paralelo, a fim de mostrar significância estatística com um tamanho de efeito de 0,79 em um alfa de 0,05, 2-Tailed, com uma potência de 80% em um teste T entre indivíduos, o tamanho da amostra necessário seria de 27 participantes por braço. Para contabilizar a possível desistência de participantes, o tamanho da amostra final será ajustado para 40 participantes por braço.
   5. Uma simulação mostrando as semelhanças nos resultados entre um teste T e uma Anova de medidas repetidas está anexada. Assim, o tamanho da amostra acima para um teste T foi usado para a Anova de medidas repetidas (consulte o arquivo nº 1 em anexo).
9. Cegamento do estudo a. fornecerá dispositivos randomizados e fornecerá à equipe do estudo uma lista de números de ID de dispositivo para atribuir em ordem. Os investigadores do estudo não terão conhecimento de qual dispositivo é um dispositivo falso. manterá as informações ofuscantes em um disco rígido externo bloqueado separado ao qual os investigadores não terão acesso. Os dados anexados a cada ID de dispositivo serão enviados à equipe de análise do para análise estatística.