Verwendung von Neuromodulationsgeräten bei Patienten mit schweren depressiven Störungen

Versuchsaufbau 1. Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte klinische Studie zur Bewertung der Auswirkungen des Geräts auf Depressionen sowie auf Begleitsymptome von Depressionen. Die Studie umfasst 2 Phasen: Screening/Baseline und Behandlung. In der Screening-Phase werden die Patienten von klinischen Psychiatern anhand der Kriterien des Diagnostics and Statistics Manuel 5 (DSM-5) auf Depressionen untersucht. Vor der Behandlung werden die Basisraten von Depression, Lebensqualität, Grübeln, Reizbarkeit, Angst und Zukunftsorientierung erhoben. Diese Metriken werden von HAM-D, QQLS, RRS, BIT, GAD-7 bzw. FOS gemessen. Die Patienten werden dann randomisiert entweder der Behandlungsgruppe oder der Kontrollgruppe zugeteilt. Patienten der Kontrollgruppe werden Scheingeräte von einem Prüfer zugewiesen, der nicht an der Messung beteiligt ist. An Tag 1 werden die Patienten in die Verwendung des Geräts eingewiesen und wenden das Gerät zum ersten Mal unter klinischer Aufsicht an; Alle anderen Verwendungen des Geräts werden zu Hause durchgeführt. Während der Behandlungsphase erhalten die Patienten 8 Wochen lang täglich 2 16-minütige Behandlungen mit dem Gerät. Empfohlene Sitzungen finden einmal tagsüber und einmal vor dem Schlafengehen statt. Die oben beschriebenen Metriken werden am Ende von Woche 2 (Tag 14), Woche 4 (Tag 28), Woche 6 (Tag 42) und Woche 8 (Tag 56) gemessen. Unerwünschte Wirkungen werden an jedem dieser Punkte bewertet. Der Patient gibt das Gerät am Tag 56 oder zum Zeitpunkt des Absetzens zurück. Bei Patienten, die sich entscheiden, die Studie abzubrechen, werden ihre letzten Rekordermessungen fortgeführt. Um die externe Validität zu erhöhen, werden die Patienten nicht aufgefordert, ihren aktuellen Behandlungsplan zu ändern, wie von ihrem ambulanten Psychiater beschrieben. Die Patienten können die zuvor verschriebene Medikation fortsetzen, aber während der Studie werden keine Medikationsänderungen vorgenommen.

STATISTISCHE METHODEN UND BESTIMMUNG DER PROBENUMFANG

1. Statistische und analytische Pläne

   A. Vor der Datenbanksperrung wird ein statistischer Analyseplan (SAP) als separates Dokument erstellt und vom Untersuchungsteam genehmigt. Die SAP wird eine detailliertere Beschreibung der Methoden für die im Folgenden beschriebenen Analysen bereitstellen. Abweichungen von den geplanten Analysen werden im Studienabschlussbericht beschrieben und begründet. Alle Studiendaten werden in Datenlisten nach Probandennummer und Zeitpunkt (falls zutreffend) präsentiert. Zusammenfassende Tabellen werden nach Zeitpunkt (falls zutreffend) präsentiert.

2. Analysepopulationen

   1. Ein einzelner Satz aller abgeschlossenen Teilnehmer wird auf die primären und sekundären Ergebnisse analysiert. Zusätzliche Analysen können von Fall zu Fall unter Verwendung deskriptiver Techniken durchgeführt werden, um alle Patienten aufzuzählen und zu charakterisieren, bei denen während der Studie ein unerwünschtes Ereignis (UE) aufgetreten ist. Jegliche Anpassungen an den Analysepopulationen basieren auf Verfahren, die im SAP beschrieben sind, oder auf Änderungen am SAP und werden auch im Abschlussbericht der Studie beschrieben.

3. Disposition der Patienten

   A. Geeignete Patienten, die in jede Phase der klinischen Studie eintreten und diese abschließen, werden gezählt und für die Analyse eingeschlossen. Die Anzahl und der Prozentsatz der Patienten, die in die Studie aufgenommen, abgeschlossen und aus der Studie ausgeschlossen wurden, werden zusammengefasst, um alle nicht zufälligen Fluktuationsmuster und fehlenden Daten auf Itemebene zu identifizieren.

4. Geplante Analysen

   A. Die Datenanalysen werden fortgesetzt, indem zunächst die psychometrischen Merkmale der primären, sekundären und prädiktiven Maße untersucht werden, die bei jedem Patienten innerhalb jedes Zeitpunkts und über verschiedene Zeitpunkte hinweg erhoben wurden. Für jedes Maß werden Mittelwerte, Mediane und Standardabweichung berechnet, wobei alle verfügbaren Fälle und dann unterschiedliche Annahmen über das Fehlen berücksichtigt werden. Insgesamt konzentrieren sich die Haupthypothesen auf den Nachweis der Wirksamkeit des Geräts im Vergleich zum Ausgangswert. Die Disposition aller eingeschriebenen Patienten wird zusammengefasst und die Gründe für den Abbruch werden tabellarisch aufgeführt. Tabellarische Zusammenfassungen und/oder Auflistungen werden für die demografischen und klinischen Ausgangsmerkmale bereitgestellt.

5. Begleitmedikation

   A. Begleitmedikationen, die während der Verabreichung der Behandlung eingenommen werden, werden zusammengefasst und nach Arzneimittelklasse und bevorzugtem Namen unter Verwendung des Arzneimittelwörterbuchs der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in der zu Beginn der Studienrekrutierung aktuellsten Version klassifiziert. Die Version des WHO Drug Dictionary wird im Abschlussbericht vermerkt.

6. Analyse der Wirksamkeitsmessungen

   A. Die primären Endpunkte der Veränderung des Schweregrades der Depression gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mit dem HAM-D. Um die Veränderung zwischen den Gruppen bei ihrem Wechsel von der Vor- zur Nachbehandlung zu vergleichen, wird eine Anova mit wiederholten Messungen durchgeführt, um einen vorher festgelegten Kontrast zu testen, der den folgenden Null- und Alternativhypothesen entspricht: i. Null: [(Mittelwert-Behandlung-Post – Mittelwert-Behandlung-Vorher) – (Mittelwert-Schein-Post – Mittelwert-Schein-Vorher)] = 0 ii. Alternative: [(Mean-Treatment-Post - Meant-Treatment-Pre) - (Mean-Sham-Post - Meant-Sham-Pre)] != 0 b. Sekundäre Endpunkte der Lebensqualität, Grübeln, Zukunftsorientierung, Angst und Reizbarkeit werden in ähnlicher Weise untersucht. Details zu zusätzlichen Wirksamkeitsmessungen und deren Analyse werden prospektiv vor der endgültigen Datenbanksperre im SAP für diese Studie beschrieben. Von jedem Modell werden Mittelwerte und 95 % Konfidenzintervalle (CIs) für jede Behandlung bereitgestellt; und Differenz in Mittelwerten, einseitige 95 %-KIs der Differenz und p-Werte (Signifikanzwert von 0,05) bestimmt.

   C. Wenn das primäre Ziel die statistische Signifikanz von 0,05 erreicht, kontrollieren die sekundären Ziele auf Fehler 1. Art, indem die p-Werte mithilfe einer Hockberg-Korrektur angepasst werden. Sowohl die adjustierten als auch die unadjustierten p-Werte werden dargestellt.

7. Analyse von Exposition und unerwünschten Ereignissen

   A. Die Exposition (Anzahl der Behandlungssitzungen) wird nach Behandlung zusammengefasst. Nebenwirkungsanalysen werden unter Verwendung der ITT-Population durchgeführt. UE werden nach primärer Systemorganklasse (SOC) und bevorzugtem Begriff gemäß dem Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) kodiert. Behandlungsbedingte UEs (TEAEs) insgesamt und für diejenigen, die als gerätebedingt gelten, werden nach Anzahl und Prozentsatz der Patienten in jeder primären SOC und bevorzugtem Begriff nach Behandlung zusammengefasst. Es werden auch Zusammenfassungen zum Zusammenhang mit dem Studiengerät, Intensität, Schweregrad, UEs oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs), die zu Abbruch, Todesfällen und Krankenhauseinweisungen führen, sowie gerätespezifischen AESIs präsentiert. Es werden themenbezogene Listen bereitgestellt.

8. Bestimmung der Stichprobengröße

   1. Zur Bestimmung der Stichprobengröße wurden vorläufige Daten aus der Fibromyalgie-Studie mit dem Titel „A Single Arm Study Evaluating the Efficacy of the Device in Patients with Severe Pain Due to Fibromyalgia“ verwendet. Die Ergebnisse der in dieser Studie verwendeten PHQ-9-Depressionsskala werden verwendet, um die Effektgröße für die HAM-D-Depressionsskala abzuschätzen, um die geeignete Stichprobengröße zu bestimmen.
   2. Die Fibromyalgie-Studie hatte 2 Phasen, eine Screening-Phase, die 7 Tage dauerte, in der keine Intervention verwendet wurde, und eine Behandlungsphase, die 15 Tage dauerte, in der die Teilnehmer das Gerät mindestens zweimal täglich (bis zu 4 Mal) verwendeten.
   3. Die Effektstärken für beide Phasen wurden als Cohen's Dz berechnet. Die Behandlungsphase hatte eine Effektgröße von 0,79 (95 % KI 0,25 – 1,33) und die Screening-Phase hatte eine Effektgröße von 0,47 (95 % KI 0,18 – 0,77). Die Effektgröße über die gesamte Studie betrug 1,26 (95 % KI 0,61 – 1,9). In dieser Studie kann die Screening-Phase als Schätzung für den Schein-/Placebo-Effekt verwendet werden, der in zukünftigen Studien beobachtet werden kann. Darüber hinaus tritt die beobachtete Effektgröße von 0,79 für den Behandlungszeitraum ein, nachdem Placebo-Verbesserungen während der Screening-Phase aufgetreten sind und somit etwas davor geschützt sind, einen partiellen Placebo-Effekt einzudämmen. Die Annahme für diese Berechnung der Stichprobengröße ist, dass die Effektgröße der Behandlungsphase in der aktuellen Studie eine Gesamteffektgröße von 1,26 und der Scheinarm eine Effektgröße von 0,47 und somit die richtige Effektgröße zur Bestimmung der Stichprobengröße der aktuellen Studie aufweisen kann Studie ist der verbleibende wahre Behandlungseffekt über dem Schein, der (1,26 - 0,47 = 0,79) ist 0,79.
   4. Für eine Studie mit parallelen Armen, um eine statistische Signifikanz mit einer Effektgröße von 0,79 bei einem Alpha von 0,05, 2-seitig, bei einer Trennschärfe von 80 % bei einem T-Test zwischen den Probanden zu zeigen, wäre die Stichprobengröße 27 Teilnehmer pro Person erforderlich Arm. Um einem möglichen Abbruch von Teilnehmern Rechnung zu tragen, wird die endgültige Stichprobengröße auf 40 Teilnehmer pro Arm nach oben angepasst.
   5. Eine Simulation, die die Ähnlichkeiten der Ergebnisse zwischen einem T-Test und einer Anova mit wiederholten Messungen zeigt, ist beigefügt. Daher wurde die obige Stichprobengröße für einen T-Test für die Anova mit wiederholten Messungen verwendet (siehe beigefügte Datei Nr. 1).
9. Verblindung der Studie a. stellt randomisierte Geräte bereit und gibt dem Studienpersonal eine Liste mit Geräte-ID-Nummern, die der Reihe nach zugewiesen werden müssen. Die Prüfärzte der Studie haben keine Kenntnis darüber, welches Gerät ein Scheingerät ist. wird blinde Informationen auf einer separaten, gesperrten externen Festplatte aufbewahren, auf die die Ermittler keinen Zugriff haben. An jede Geräte-ID angehängte Daten werden zur statistischen Analyse an das Analyseteam von gesendet.