Zastosowanie urządzenia neuromodulacyjnego u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi

Projekt eksperymentalny 1. To badanie będzie randomizowanym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę wpływu urządzenia na depresję, a także dodatkowe objawy depresji. Badanie obejmie 2 fazy: badanie przesiewowe/linia wyjściowa i leczenie. W fazie przesiewowej pacjenci będą oceniani przez psychiatrów klinicznych pod kątem depresji przy użyciu kryteriów Diagnostics and Statistics Manuel 5 (DSM-5). Wyjściowe wskaźniki depresji, jakości życia, przeżuwania, drażliwości, lęku i orientacji na przyszłość zostaną zebrane przed rozpoczęciem leczenia. Metryki te będą mierzone odpowiednio przez HAM-D, QQLS, RRS, BIT, GAD-7 i FOS. Następnie pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy leczonej lub grupy kontrolnej. Badacz niezaangażowany w pomiary przypisuje pacjentom z grupy kontrolnej fałszywe urządzenia. W Dniu 1 pacjenci zostaną poinstruowani w zakresie korzystania z Urządzenia i będą stosować urządzenie po raz pierwszy pod nadzorem kliniki; wszystkie inne zastosowania urządzenia będą wykonywane w domu. W fazie leczenia pacjenci będą przechodzić 2 16-minutowe sesje leczenia urządzeniem dziennie przez 8 tygodni. Zalecane sesje odbywają się raz w ciągu dnia i raz przed snem. Metryki opisane powyżej będą mierzone pod koniec tygodnia 2 (dzień 14), tygodnia 4 (dzień 28), tygodnia 6 (dzień 42) i tygodnia 8 (dzień 56). Negatywne skutki zostaną ocenione w każdym z tych momentów. Pacjent zwróci urządzenie w 56. dniu lub w momencie zaprzestania stosowania. U pacjentów, którzy zdecydują się przerwać badanie, zostaną przeniesione ich ostatnie pomiary z rejestratora. W celu zwiększenia wiarygodności zewnętrznej pacjenci nie będą proszeni o zmianę ich obecnego planu leczenia, zgodnie z zaleceniami psychiatry ambulatoryjnego. Pacjenci będą mogli kontynuować wcześniej przepisane leki, ale w trakcie badania nie nastąpią żadne zmiany leków.

METODY STATYSTYCZNE I OKREŚLANIE WIELKOŚCI PRÓBY

1. Plany statystyczne i analityczne

   A. Przed zablokowaniem bazy danych plan analizy statystycznej (SAP) zostanie opracowany jako osobny dokument i zatwierdzony przez zespół dochodzeniowy. SAP zapewni bardziej szczegółowy opis metod analiz opisanych poniżej. Wszelkie odstępstwa od zaplanowanych analiz zostaną opisane i uzasadnione w raporcie końcowym z badania. Wszystkie dane z badań zostaną przedstawione na listach danych według numeru podmiotu i punktu czasowego (w stosownych przypadkach). Tabele podsumowujące zostaną przedstawione według punktów czasowych (w stosownych przypadkach).

2. Populacje analizy

   1. Pojedynczy zestaw wszystkich ukończonych uczestników zostanie przeanalizowany pod kątem wyników głównych i drugorzędnych. Dodatkowe analizy mogą być przeprowadzone indywidualnie dla każdego przypadku przy użyciu technik opisowych w celu wyliczenia i scharakteryzowania wszystkich pacjentów, u których stwierdzono zdarzenie niepożądane (AE) podczas badania. Wszelkie korekty populacji do analizy będą oparte na procedurach określonych w SAP lub modyfikacjach w SAP, a także opisane w raporcie końcowym z badania.

3. Dyspozycja pacjentów

   A. Kwalifikujący się pacjenci, którzy wezmą udział i ukończą każdą fazę badania klinicznego, zostaną policzeni i włączeni do analizy. Liczba i odsetek pacjentów włączonych, ukończonych i przerwanych z badania zostaną podsumowane w celu zidentyfikowania wszelkich nielosowych wzorców utraty i brakujących danych na poziomie pozycji.

4. Planowane analizy

   A. Analizy danych będą przebiegać poprzez sprawdzenie najpierw charakterystyki psychometrycznej podstawowych, drugorzędowych i predykcyjnych pomiarów zebranych u każdego pacjenta w każdym punkcie czasowym i pomiędzy punktami czasowymi. Dla każdej miary zostaną obliczone średnie, mediany i odchylenie standardowe, biorąc pod uwagę wszystkie dostępne przypadki, a następnie różne założenia dotyczące braków. Ogólnie rzecz biorąc, główne hipotezy koncentrują się na wykazaniu skuteczności urządzenia w stosunku do wartości wyjściowych. Dyspozycja dla wszystkich włączonych pacjentów zostanie podsumowana, a przyczyny przerwania leczenia zostaną zestawione w tabeli. Podsumowania tabelaryczne i/lub wykazy zostaną dostarczone dla wyjściowych cech demograficznych i klinicznych.

5. Leki towarzyszące

   A. Leki towarzyszące przyjmowane podczas podawania leku zostaną podsumowane i sklasyfikowane według klasy leku i preferowanej nazwy przy użyciu słownika leków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w najbardziej aktualnej wersji w momencie rozpoczęcia rekrutacji do badania. Wersja słownika leków WHO zostanie odnotowana w raporcie końcowym.

6. Analiza miar skuteczności

   A. Pierwszorzędowe punkty końcowe zmiany nasilenia depresji w stosunku do wartości wyjściowych, mierzone metodą HAM-D. Aby porównać zmianę między grupami pod względem ich zmiany od okresu przed i po leczeniu, zostanie przeprowadzona analiza powtórnych pomiarów w celu przetestowania wcześniej określonego kontrastu, który odpowiada następującym hipotezom zerowym i alternatywnym: Wartość zerowa: [(średnia-post-leczenia - średnia-post-pozorowana-przed) - (średnia-pozorowana-post-pozorowana-przed)] = 0 ii. Alternatywa: [(Średnia-pozorowana-post-średnia-pozorowana-przed) - (średnia-pozorowana-post-pozorowana-poprzednia)] != 0 b. Wtórne miary wyników jakości życia, przeżuwania, orientacji na przyszłość, niepokoju i drażliwości będą badane podobnie. Szczegóły dotyczące dodatkowych miar skuteczności i ich analizy zostaną opisane prospektywnie, przed ostateczną blokadą bazy danych, w SAP dla tego badania. Z każdego modelu zostaną podane średnie i 95% przedziały ufności (CI) dla każdego leczenia; i różnica średnich, jednostronne 95% CI różnicy i określone wartości p (wartość istotności 0,05).

   C. Jeśli główny cel osiągnie istotność statystyczną na poziomie 0,05, cele drugorzędne będą kontrolować błąd typu I, dostosowując wartości p za pomocą poprawki Hockberga. Przedstawione zostaną zarówno skorygowane, jak i nieskorygowane wartości p.

7. Analiza ekspozycji i zdarzeń niepożądanych

   A. Ekspozycja (liczba sesji terapeutycznych) zostanie podsumowana według leczenia. Analizy zdarzeń niepożądanych zostaną przeprowadzone z wykorzystaniem populacji ITT. Zdarzenia niepożądane będą kodowane według klasyfikacji podstawowych układów i narządów (SOC) oraz preferowanego terminu zgodnie ze słownikiem medycznym dotyczącym działań regulacyjnych (MedDRA). Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE), ogólnie i dla tych, które uważa się za związane z urządzeniem, zostaną podsumowane według liczby i procentu pacjentów w każdym pierwotnym SOC i preferowanym terminie według leczenia. Zostaną również przedstawione podsumowania dotyczące związku z badanym urządzeniem, intensywności, ciężkości, AE lub ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) prowadzących do przerwania leczenia, zgonów i hospitalizacji, a także AESI specyficzne dla urządzenia. Zostaną podane listy tematyczne.

8. Określenie wielkości próbki

   1. Aby określić wielkość próby, wykorzystano wstępne dane z badania Fibromyalgia zatytułowanego „A Single Arm Study Evaluating the Efficacy of the device in pacjentów z ciężkim bólem spowodowanym fibromialgią”. Wyniki ze skali depresji PHQ-9 zastosowanej w tym badaniu zostaną wykorzystane do oszacowania wielkości efektu dla skali depresji HAM-D w celu określenia odpowiedniej wielkości próby.
   2. Badanie Fibromyalgia składało się z 2 faz, fazy przesiewowej, która trwała 7 dni, podczas której nie stosowano żadnej interwencji, oraz fazy leczenia, która trwała 15 dni, podczas której uczestnicy korzystali z Urządzenia co najmniej dwa razy dziennie (do 4 razy).
   3. Wielkości efektu dla obu faz obliczono jako Dz Cohena. Faza leczenia miała wielkość efektu 0,79 (95% CI 0,25 - 1,33), a faza przesiewowa miała wielkość efektu 0,47 (95% CI 0,18 - 0,77). Wielkość efektu w całym badaniu wyniosła 1,26 (95% przedział ufności 0,61 - 1,9). W tym badaniu fazę przesiewową można wykorzystać jako oszacowanie efektu pozorowanego/placebo, który można zaobserwować w przyszłych badaniach. Ponadto obserwowana wielkość efektu wynosząca 0,79 dla okresu leczenia ma miejsce po wystąpieniu poprawy placebo podczas fazy przesiewowej, a zatem jest w pewnym stopniu chroniona przed częściowym efektem placebo. Założeniem tego obliczenia wielkości próby jest to, że wielkość efektu fazy leczenia w bieżącym badaniu może wykazywać łączną wielkość efektu 1,26, a ramię pozorowane może wykazywać wielkość efektu 0,47, a zatem prawidłową wielkość efektu do określenia wielkości próby bieżącego próba to pozostały prawdziwy efekt leczenia powyżej pozorowanego, który wynosi (1,26 - 0,47 = 0,79) 0,79.
   4. W przypadku próby z równoległymi ramionami, w celu wykazania istotności statystycznej przy wielkości efektu 0,79 przy alfa 0,05, dwustronny, z mocą 80% w teście T między podmiotami, wymagana wielkość próby wynosiłaby 27 uczestników na ramię. Aby uwzględnić potencjalną rezygnację uczestników, ostateczna wielkość próby zostanie dostosowana w górę do 40 uczestników na ramię.
   5. Załączono symulację pokazującą podobieństwa wyników między testem t a anova z powtarzanymi pomiarami. W związku z tym powyższą wielkość próby dla testu t wykorzystano do Anova z powtarzanymi pomiarami (patrz załączony plik nr 1).
9. Zaślepienie badania a. dostarczy losowo wybrane urządzenia i przekaże personelowi badawczemu listę numerów identyfikacyjnych urządzeń do przypisania w kolejności. Badacze nie będą wiedzieć, które urządzenie jest fałszywym urządzeniem. będzie przechowywać oślepiające informacje na oddzielnym, zablokowanym zewnętrznym dysku twardym, do którego badacze nie będą mieli dostępu. Dane dołączone do każdego identyfikatora urządzenia zostaną przesłane do zespołu analitycznego użytkownika w celu analizy statystycznej.