Hydroxyureaterapi för neurologiskt och kognitivt skydd vid pediatrisk sicklecellanemi i Uganda ( BRAINSAFE-II ) (BRAINSAFEII)

Årligen föds uppskattningsvis 200 000 barn med sicklecellanemi (SCA) över hela världen. Drabbade barn lider ofta av upprepade akuta sjukdomar och kronisk ohälsa av vaskulärt ocklusivt fenomen. I synnerhet löper de en hög risk för stroke på grund av utvecklingen av sickle cell cerebral vascular (SCV) skada. SCV kan också orsaka neurokognitiv funktionsnedsättning. Strokerisken kan förutsägas av onormalt cerebralt arteriellt flöde som upptäcks av transkutant Doppler-ultraljud (TCD).

De specifika målen är:

Mål 1: Bestäm effekten av hydroxiureabehandling på frekvensen och svårighetsgraden av SCV i en kohort av barn som behandlats i tre år, mätt med tre distinkta resultat: onormal TCD, neurokognitiv funktionsnedsättning och primär stroke, jämfört med baslinjen.

Syfte 2: Utvärdera effekten av hydroxiurea på strukturell SCV med hjälp av MRT och MRA i en slumpmässigt utvald undergrupp av denna kohort.

Syfte 3: Bedöm förändringar av anemi, undernäringsstatus, C-reaktivt protein och andra inflammatoriska markörer under hydroxiureabehandling, över tid, jämfört med utgångsnivåer.

Design: Detta kommer att vara en öppen enarmsprövning av hydroxiurea för att testa den treåriga effekten av hydroxiureabehandling hos barn med SCA på vart och ett av tre kliniskt viktiga resultat: onormalt cerebralt artärflöde, neurokognitiv funktionsnedsättning och primär stroke.

I mål 1 kommer en ny longitudinell kohort av 270 barn i åldrarna 3-9 år att registreras slumpmässigt bland berättigade patienter som går på Mulago sjukhus SCA-kliniken (MHSCC), utan bevis på tidigare stroke genom undersökning. Hypotesen är att hydroxyureaterapi kommer att förhindra, stabilisera eller förbättra Sickle Cell Vasculopathy (SCV) och dess effekter. Kvalificerade försökspersoner kommer att utvärderas genom TCD, strokefokuserad neurologisk undersökning och neurokognitiv testning vid baslinjen. Efter inledande bedömningar kommer försökspersonerna att påbörja standardiserad hydroxiureabehandling. Övertid, förändringar i frekvensen och svårighetsgraden av varje distinkt mått på SCV med baslinje genom att upprepa dessa tre tester vid 18 och 36 månader och mot den åldersspecifika prevalensen av SCV hos barn som inte fick någon intervention i den tidigare BRAIN SAFE I-observationsstudien (vår historiska kohort).

I mål 2 kommer en undergrupp av försökspersonerna, en slumpmässigt utvald undergrupp av 90 försökspersoner, att genomgå hjärnavbildning vid baslinjen och vid 36 månader för att bedöma strukturella fynd över tiden. Hypotesen är att prospektiv hjärnavbildning genom MRT och MRA ger kritiska strukturella definitioner [1,2] av SCV-förändringar eller stabilisering över tre år jämfört med baslinjen, medan de är på hydroxiurea. Resultat av hjärnavbildning och biomarkörer kommer att korreleras med dessa resultat över tiden.

I mål 3 kommer det att göras prospektiv undersökning för riskfaktorer för SCV-övertid. Biomarkörer för risk för SCV kan innefatta svår anemi, den inflammatoriska markören C-reaktivt protein (CRP) och undernäringsstatus. Hypotesen är att en högre börda av anemi, inflammation och undernäring predisponerar afrikanska barn med SCA för större börda av SCV än i väst. Förändringar i värdena på dessa biomarkörer kommer att bedömas över tiden under behandling med hydroxiurea

Webbplats: Deltagare kommer att rekryteras från Mulago sjukhus Sickle Cell Anemia Clinic i Kampala, Uganda.

Uppföljning: Deltagarna kommer att vara på studiemedicin och uppföljning i 36 månader.

Dataanalys: Utredarna kommer att uppskatta effekterna av hydroxiurea för varje distinkt effektmått (stroke, onormal TCD eller nedsatt kognition) genom att jämföra med den åldersspecifika prevalensen hos barn som inte fick någon intervention i den tidigare BRAIN SAFE I-studien. För att bedöma risken för stabilisering eller minskning av SCV, kommer tid till händelse-analyser med Cox proportional hazards-modellering att användas efter att Kaplan Meier-kurvor har genererats. Multilevel regressionsmodeller kommer att användas för att bedöma inom och mellan ämnesförändringar över tid för kontinuerliga mätningar av TCD-hastighet och kognitiva z-poäng.