Hydroxyurea-therapie voor neurologische en cognitieve bescherming bij pediatrische sikkelcelanemie in Oeganda (BRAINSAFE-II) (BRAINSAFEII)

Jaarlijks worden wereldwijd naar schatting 200.000 baby's geboren met sikkelcelanemie (SCA). Getroffen kinderen lijden vaak aan herhaalde acute ziekten en chronische slechte gezondheid door vasculair occlusief fenomeen. Ze lopen met name een hoog risico op een beroerte vanwege de ontwikkeling van sikkelcel cerebrale vasculaire (SCV) letsels. SCV kan ook neurocognitieve stoornissen veroorzaken. Het risico op een beroerte kan worden voorspeld door een abnormale cerebrale arteriële stroom die wordt gedetecteerd door transcutane Doppler-echografie (TCD).

De specifieke doelen zijn:

Doel 1: Bepaal de impact van hydroxyurea-therapie op de frequentie en ernst van SCV in een cohort van kinderen die gedurende drie jaar zijn behandeld, zoals gemeten aan de hand van 3 verschillende uitkomsten: abnormale TCD, neurocognitieve stoornissen en primaire beroerte, vergeleken met de uitgangswaarde.

Doel 2: Evalueer de impact van hydroxyurea op structureel SCV met behulp van MRI en MRA in een willekeurig geselecteerde subset van dit cohort.

Doel 3: Beoordeel veranderingen in bloedarmoede, ondervoedingsstatus, C-reactief proteïne en andere ontstekingsmarkers tijdens hydroxyurea-therapie, in de loop van de tijd, in vergelijking met basislijnniveaus.

Opzet: Dit is een open-label, eenarmige studie van hydroxyurea om de driejarige impact van hydroxyurea-behandeling bij kinderen met plotselinge hartstilstand te testen op elk van de drie klinisch belangrijke uitkomsten: abnormale cerebrale arteriële stroming, neurocognitieve stoornissen en primaire beroerte.

In doel 1 zal er een nieuw longitudinaal cohort van 270 kinderen in de leeftijd van 3-9 jaar worden ingeschreven, willekeurig gekozen uit de in aanmerking komende patiënten die deelnemen aan de SCA-kliniek (MHSCC) van het Mulago-ziekenhuis, zonder bewijs van een eerdere beroerte door onderzoek. De hypothese is dat hydroxyurea-therapie Sikkelcelvasculopathie (SCV) en de effecten ervan zal voorkomen, stabiliseren of verbeteren. In aanmerking komende proefpersonen zullen worden geëvalueerd door middel van TCD, beroerte-gericht neurologisch onderzoek en neurocognitieve testen bij baseline. Na de eerste beoordelingen zullen proefpersonen beginnen met gestandaardiseerde hydroxyurea-therapie. Na verloop van tijd, veranderingen in de frequentie en ernst van elke afzonderlijke meting van SCV met baseline door deze drie tests te herhalen op 18 en 36 maanden en tegen de leeftijdspecifieke prevalentie van SCV bij kinderen die geen enkele interventie kregen in de eerdere BRAIN SAFE I observationele studie (onze historische cohort).

In doel 2 zal een subgroep van de proefpersonen, een willekeurig geselecteerde subgroep van 90 proefpersonen, beeldvorming van de hersenen ondergaan bij aanvang en na 36 maanden om structurele bevindingen in de loop van de tijd te beoordelen. De hypothese is dat prospectieve beeldvorming van de hersenen door middel van MRI en MRA kritieke structurele definities [1,2] geeft van SCV-veranderingen of -stabilisatie gedurende drie jaar vergeleken met de uitgangswaarde, terwijl op hydroxyurea. Resultaten van beeldvorming van de hersenen en biomarkers zullen in de loop van de tijd met deze resultaten worden gecorreleerd.

In doel 3 vindt prospectief onderzoek plaats naar risicofactoren van IKB-overuren. Biomarkers voor het risico op SCV kunnen ernstige bloedarmoede, de inflammatoire marker C-reactief proteïne (CRP) en ondervoeding zijn. De hypothese is dat een hogere last van bloedarmoede, ontsteking en ondervoeding Afrikaanse kinderen met SCA vatbaarder maakt voor een grotere last van SCV dan in het Westen. Veranderingen in de waarden van deze biomarkers zullen in de loop van de tijd worden beoordeeld terwijl ze hydroxyurea gebruiken

Locatie: Deelnemers worden geworven vanuit de Mulago-ziekenhuiskliniek voor sikkelcelanemie in Kampala, Oeganda.

Follow-up: Deelnemers krijgen studiemedicatie en follow-up gedurende 36 maanden.

Gegevensanalyse: De onderzoekers zullen de effecten van hydroxyurea voor elk afzonderlijk eindpunt (beroerte, abnormale TCD of verminderde cognitie) schatten door te vergelijken met de leeftijdsspecifieke prevalentie bij kinderen die geen enkele interventie kregen in de eerdere BRAIN SAFE I-studie. Om het risico van stabilisatie of vermindering van SCV te beoordelen, zullen time-to-event-analyses met behulp van Cox-modellering van proportionele risico's worden gebruikt nadat Kaplan Meier-curven zijn gegenereerd. Regressiemodellen op meerdere niveaus zullen worden gebruikt om binnen en tussen subjectveranderingen in de loop van de tijd te beoordelen voor continue metingen van TCD-snelheid en cognitieve z-scores.