Hydroxymočovinová terapie pro neurologickou a kognitivní ochranu u dětské srpkovité anémie v Ugandě (BRAINSAFE-II) (BRAINSAFEII)

Ročně se po celém světě narodí odhadem 200 000 dětí se srpkovitou anémií (SCA). Postižené děti často trpí opakovanými akutními onemocněními a chronickými nemocemi z vaskulárního okluzivního fenoménu. Zejména jsou vystaveni vysokému riziku mozkové mrtvice v důsledku rozvoje srpkovitého poškození mozkových cév (SCV). SCV může také způsobit neurokognitivní poškození. Riziko cévní mozkové příhody lze předpovědět abnormálním průtokem mozkové tepny detekovaným transkutánním dopplerovským ultrazvukem (TCD).

Konkrétní cíle jsou:

Cíl 1: Stanovit dopad léčby hydroxyureou na frekvenci a závažnost SCV u kohorty dětí léčených po dobu tří let, měřeno pomocí 3 různých výsledků: abnormální TCD, neurokognitivní porucha a primární cévní mozková příhoda ve srovnání s výchozí hodnotou.

Cíl 2: Vyhodnotit vliv hydroxymočoviny na strukturální SCV pomocí MRI a MRA v náhodně vybrané podskupině této kohorty.

Cíl 3: Zhodnotit změny anémie, podvýživy, C-reaktivního proteinu a dalších zánětlivých markerů během terapie hydroxyureou v průběhu času ve srovnání s výchozími hladinami.

Design: Toto bude otevřená, jednoramenná studie hydroxyurey, která otestuje tříletý dopad léčby hydroxyureou u dětí s SCA na každý ze tří klinicky důležitých výsledků: abnormální cerebrální arteriální průtok, neurokognitivní poškození a primární cévní mozkovou příhodu.

V cíli 1 bude zapsána nová longitudinální kohorta 270 dětí ve věku 3-9 let vybraných náhodně z vhodných pacientů navštěvujících seznam kliniky Mulago hospital SCA (MHSCC), bez důkazu předchozí cévní mozkové příhody vyšetřením. Hypotézou je, že terapie hydroxymočovinou zabrání, stabilizuje nebo zlepší vaskulopatii srpkovitých buněk (SCV) a její účinky. Způsobilé subjekty budou hodnoceny TCD, neurologickým vyšetřením zaměřeným na mrtvici a neurokognitivním testováním na začátku. Po počátečním hodnocení zahájí subjekty studie standardizovanou terapii hydroxymočovinou. Přesčas, změny ve frekvenci a závažnosti každého jednotlivého měření SCV s výchozí hodnotou opakováním těchto tří testů po 18 a 36 měsících a proti věkově specifické prevalenci SCV u dětí, které nedostaly žádnou intervenci v dřívější observační studii BRAIN SAFE I (naše historická kohorta).

V cíli 2 podskupina subjektů studie, náhodně vybraná podskupina 90 subjektů, podstoupí zobrazení mozku na začátku a ve 36 měsících pro posouzení strukturálních nálezů v průběhu času. Hypotézou je, že prospektivní zobrazení mozku pomocí MRI a MRA poskytuje kritické strukturální definice [1,2] SCV změn nebo stabilizace během tří let ve srovnání s výchozí hodnotou při léčbě hydroxyureou. Výsledky zobrazování mozku a biomarkery budou s těmito výsledky v průběhu času korelovány.

V cíli 3 bude prospektivní vyšetření na rizikové faktory SCV přesčas. Biomarkery pro riziko SCV mohou zahrnovat těžkou anémii, zánětlivý marker C-reaktivního proteinu (CRP) a stav malnutrice. Hypotézou je, že vyšší zátěž anémie, zánětů a podvýživy predisponuje africké děti s SCA k větší zátěži SCV než na Západě. Změny hodnot těchto biomarkerů budou hodnoceny v průběhu času na hydroxymočovině

Místo: Účastníci budou rekrutováni z kliniky srpkovité anémie v nemocnici Mulago v Kampale v Ugandě.

Následné sledování: Účastníci budou užívat studijní medikaci a budou sledováni po dobu 36 měsíců.

Analýza dat: Výzkumníci odhadnou účinky hydroxymočoviny pro každý odlišný cílový bod (mrtvice, abnormální TCD nebo zhoršená kognice) porovnáním s věkově specifickou prevalencí u dětí, které nedostaly žádnou intervenci v dřívější studii BRAIN SAFE I. K posouzení rizika stabilizace nebo snížení SCV budou po vygenerování Kaplan Meierových křivek použity analýzy doby do události pomocí Coxova proporcionálního modelování rizik. Víceúrovňové regresní modely budou použity k posouzení změn v rámci subjektu a mezi nimi v průběhu času pro kontinuální měření rychlosti TCD a kognitivní z-skóre.