Hydroxyurea-Therapie zum neurologischen und kognitiven Schutz bei pädiatrischer Sichelzellenanämie in Uganda (BRAINSAFE-II) (BRAINSAFEII)

Jährlich werden weltweit schätzungsweise 200.000 Babys mit Sichelzellenanämie (SCA) geboren. Betroffene Kinder leiden häufig unter wiederholten akuten Erkrankungen und chronischen Erkrankungen durch Gefäßverschlussphänomene. Insbesondere haben sie ein hohes Schlaganfallrisiko aufgrund der Entwicklung von Sichelzellen-Hirngefäßverletzungen (SCV). SCV kann auch neurokognitive Beeinträchtigungen verursachen. Das Schlaganfallrisiko kann durch einen abnormalen zerebralen arteriellen Fluss vorhergesagt werden, der durch transkutanen Doppler-Ultraschall (TCD) festgestellt wird.

Die konkreten Ziele sind:

Ziel 1: Bestimmung der Auswirkungen der Hydroxyurea-Therapie auf die Häufigkeit und Schwere von SCV in einer Kohorte von Kindern, die drei Jahre lang behandelt wurden, gemessen anhand von 3 unterschiedlichen Ergebnissen: abnorme TCD, neurokognitive Beeinträchtigung und primärer Schlaganfall im Vergleich zum Ausgangswert.

Ziel 2: Bewertung der Auswirkungen von Hydroxyharnstoff auf strukturelle SCV mittels MRT und MRA in einer zufällig ausgewählten Untergruppe dieser Kohorte.

Ziel 3: Bewertung der Veränderungen von Anämie, Mangelernährung, C-reaktivem Protein und anderen Entzündungsmarkern während der Hydroxyurea-Therapie im Laufe der Zeit im Vergleich zu den Ausgangswerten.

Design: Dies ist eine offene, einarmige Studie mit Hydroxyurea, um die dreijährige Wirkung einer Hydroxyurea-Behandlung bei Kindern mit SCA auf jeden der drei klinisch wichtigen Endpunkte zu testen: anormaler zerebraler arterieller Fluss, neurokognitive Beeinträchtigung und primärer Schlaganfall.

In Ziel 1 wird eine neue Längsschnittkohorte von 270 Kindern im Alter von 3 bis 9 Jahren aufgenommen, die nach dem Zufallsprinzip aus geeigneten Patienten ausgewählt werden, die die Liste der SCA-Kliniken des Mulago-Krankenhauses (MHSCC) besuchen, ohne Nachweis eines früheren Schlaganfalls durch Untersuchung. Die Hypothese ist, dass die Hydroxyurea-Therapie die Sichelzellvaskulopathie (SCV) und ihre Auswirkungen verhindern, stabilisieren oder verbessern wird. Geeignete Probanden werden durch TCD, Schlaganfall-fokussierte neurologische Untersuchung und neurokognitive Tests zu Studienbeginn bewertet. Nach anfänglichen Bewertungen beginnen die Studienteilnehmer mit einer standardisierten Hydroxyurea-Therapie. Im Laufe der Zeit Änderungen der Häufigkeit und des Schweregrads jeder einzelnen SCV-Messung gegenüber dem Ausgangswert durch Wiederholung dieser drei Tests nach 18 und 36 Monaten und gegenüber der altersspezifischen Prävalenz von SCV bei Kindern, die in der früheren BRAIN SAFE I-Beobachtungsstudie keine Intervention erhalten haben (unsere historische Kohorte).

In Ziel 2 wird eine Untergruppe der Studienteilnehmer, eine zufällig ausgewählte Untergruppe von 90 Teilnehmern, zu Studienbeginn und nach 36 Monaten einer Bildgebung des Gehirns unterzogen, um die strukturellen Befunde im Laufe der Zeit zu bewerten. Die Hypothese ist, dass die prospektive Bildgebung des Gehirns durch MRT und MRA kritische strukturelle Definitionen [1,2] von SCV-Veränderungen oder -Stabilisierung über drei Jahre im Vergleich zum Ausgangswert unter Hydroxyharnstoff liefert. Die Ergebnisse der Bildgebung des Gehirns und der Biomarker werden im Laufe der Zeit mit diesen Ergebnissen korreliert.

In Ziel 3 wird eine prospektive Untersuchung auf Risikofaktoren von SCV-Überstunden durchgeführt. Biomarker für das SCV-Risiko können eine schwere Anämie, der Entzündungsmarker C-reaktives Protein (CRP) und der Mangelernährungsstatus sein. Die Hypothese ist, dass eine höhere Belastung durch Anämie, Entzündungen und Unterernährung afrikanische Kinder mit SCA für eine größere Belastung durch SCV prädisponiert als im Westen. Änderungen der Werte dieser Biomarker werden im Laufe der Zeit während der Behandlung mit Hydroxyharnstoff bewertet

Standort: Die Teilnehmer werden von der Klinik für Sichelzellenanämie des Mulago-Krankenhauses in Kampala, Uganda, rekrutiert.

Follow-up: Die Teilnehmer werden 36 Monate lang mit Studienmedikation und Follow-up behandelt.

Datenanalyse: Die Forscher werden die Wirkungen von Hydroxyharnstoff für jeden einzelnen Endpunkt (Schlaganfall, abnormale TCD oder beeinträchtigte Kognition) abschätzen, indem sie sie mit der altersspezifischen Prävalenz bei Kindern vergleichen, die in der früheren BRAIN SAFE I-Studie keine Intervention erhalten haben. Um das Risiko einer Stabilisierung oder Verringerung des SCV zu bewerten, werden Zeit-bis-Ereignis-Analysen unter Verwendung von Cox-Proportional-Hazards-Modellierung verwendet, nachdem Kaplan-Meier-Kurven generiert wurden. Mehrstufige Regressionsmodelle werden verwendet, um innerhalb und zwischen Themenänderungen im Laufe der Zeit für kontinuierliche Messungen der TCD-Geschwindigkeit und der kognitiven Z-Scores zu bewerten.