Hydroxyurea-terapi for nevrologisk og kognitiv beskyttelse ved pediatrisk sigdcelleanemi i Uganda ( BRAINSAFE-II ) (BRAINSAFEII)

Årlig blir anslagsvis 200 000 babyer født med sigdcelleanemi (SCA) over hele verden. Berørte barn lider ofte av gjentatte akutte sykdommer og kronisk dårlig helse fra vaskulært okklusivt fenomen. Spesielt har de en høy risiko for hjerneslag på grunn av utviklingen av sigdcelle cerebral vaskulær (SCV) skade. SCV kan også forårsake nevrokognitiv svikt. Hjerneslagrisiko kan forutsies av unormal cerebral arteriell strømning oppdaget ved transkutan Doppler-ultralyd (TCD).

De spesifikke målene er:

Mål 1: Bestem virkningen av hydroksyureaterapi på frekvensen og alvorlighetsgraden av SCV i en gruppe barn behandlet i tre år, målt ved 3 distinkte utfall: unormal TCD, nevrokognitiv svekkelse og primært slag, sammenlignet med baseline.

Mål 2: Evaluer virkningen av hydroksyurea på strukturell SCV ved bruk av MR og MRA i en tilfeldig valgt undergruppe av denne kohorten.

Mål 3: Vurder endringer i anemi, underernæringsstatus, C-reaktivt protein og andre inflammatoriske markører under hydroksyureabehandling, over tid, sammenlignet med baseline-nivåer.

Design: Dette vil være et åpent, enkeltarmsutprøving av hydroksyurea for å teste den treårige effekten av hydroksyureabehandling hos barn med SCA på hvert av tre klinisk viktige utfall: unormal cerebral arteriell strømning, nevrokognitiv svekkelse og primært slag.

I mål 1 vil det være innrullering av en ny longitudinell kohort på 270 barn i alderen 3-9 år valgt tilfeldig blant kvalifiserte pasienter som går på Mulago sykehus SCA clinic (MHSCC), uten bevis på tidligere hjerneslag ved undersøkelse. Hypotesen er at hydroksyureaterapi vil forhindre, stabilisere eller forbedre sigdcellevaskulopati (SCV) og dens effekter. Kvalifiserte forsøkspersoner vil bli evaluert ved TCD, slagfokusert nevrologisk undersøkelse og nevrokognitiv testing ved baseline. Etter innledende vurderinger vil forsøkspersoner begynne standardisert hydroksyureabehandling. Overtid, endringer i frekvensen og alvorlighetsgraden av hvert enkelt mål for SCV med baseline ved å gjenta disse tre testene ved 18 og 36 måneder og opp mot den aldersspesifikke prevalensen av SCV hos barn som ikke mottok noen intervensjon i den tidligere BRAIN SAFE I observasjonsstudien (vår historiske kohort).

I mål 2 vil en undergruppe av studieobjektene, en tilfeldig valgt undergruppe av 90 forsøkspersoner, gjennomgå hjerneavbildning ved baseline og ved 36 måneder for å vurdere strukturelle funn over tid. Hypotesen er at prospektiv hjerneavbildning ved MR og MRA gir kritiske strukturelle definisjoner [1,2] av SCV-endringer eller stabilisering over tre år sammenlignet med baseline, mens de er på hydroksyurea. Resultater av hjerneavbildning og biomarkører vil bli korrelert med disse resultatene over tid.

I mål 3 vil det være prospektiv undersøkelse for risikofaktorer for SCV overtid. Biomarkører for risiko for SCV kan inkludere alvorlig anemi, den inflammatoriske markøren C-reaktivt protein (CRP) og underernæringsstatus. Hypotesen er at en høyere belastning av anemi, betennelse og underernæring disponerer afrikanske barn med SCA for større belastning av SCV enn i Vesten. Endringer i verdiene til disse biomarkørene vil bli vurdert over tid mens de er på hydroksyurea

Nettsted: Deltakerne vil bli rekruttert fra Mulago sykehus Sickle Cell Anemia Clinic i Kampala, Uganda.

Oppfølging: Deltakerne skal på studiemedisin og oppfølging i 36 måneder.

Dataanalyse: Etterforskerne vil estimere effekten av hydroksyurea for hvert enkelt endepunkt (slag, unormal TCD eller svekket kognisjon) ved å sammenligne med den aldersspesifikke prevalensen hos barn som ikke mottok noen intervensjon i den tidligere BRAIN SAFE I-studien. For å vurdere risikoen for stabilisering eller reduksjon i SCV, vil tid til hendelsesanalyser ved bruk av Cox proporsjonal faremodellering bli brukt etter at Kaplan Meier-kurver er generert. Multilevel regresjonsmodeller vil bli brukt til å vurdere innenfor og mellom emneforandringer over tid for kontinuerlige målinger av TCD-hastighet og kognitive z-scores.