Hydroxyurea-terapi til neurologisk og kognitiv beskyttelse ved pædiatrisk seglcelleanæmi i Uganda (BRAINSAFE-II) (BRAINSAFEII)

Årligt bliver der født omkring 200.000 babyer med seglcelleanæmi (SCA) på verdensplan. Berørte børn lider ofte af gentagne akutte sygdomme og kronisk dårligt helbred som følge af vaskulær okklusiv fænomen. De har især en høj risiko for slagtilfælde på grund af udviklingen af ​​seglcelle cerebral vaskulær (SCV) skade. SCV kan også forårsage neurokognitiv svækkelse. Risiko for slagtilfælde kan forudsiges af unormal cerebral arteriel flow detekteret ved transkutan Doppler-ultralyd (TCD).

De specifikke mål er:

Mål 1: Bestem virkningen af ​​hydroxyurinstofbehandling på hyppigheden og sværhedsgraden af ​​SCV i en kohorte af børn behandlet i tre år, målt ved 3 distinkte resultater: unormal TCD, neurokognitiv svækkelse og primært slagtilfælde sammenlignet med baseline.

Mål 2: Evaluer virkningen af ​​hydroxyurinstof på strukturel SCV ved hjælp af MRI og MRA i en tilfældigt udvalgt undergruppe af denne kohorte.

Mål 3: Vurder ændringer i anæmi, underernæringsstatus, C-reaktivt protein og andre inflammatoriske markører under hydroxyurinstofbehandling over tid sammenlignet med baseline niveauer.

Design: Dette vil være et åbent, enkeltarmsforsøg med hydroxyurinstof for at teste den treårige virkning af hydroxyurinstofbehandling hos børn med SCA på hver af tre klinisk vigtige resultater: unormal cerebral arteriel flow, neurokognitiv svækkelse og primært slagtilfælde.

I mål 1 vil der være tilmelding af en ny langsgående kohorte på 270 børn i alderen 3-9 år udvalgt tilfældigt blandt kvalificerede patienter, der går på Mulago hospital SCA clinic (MHSCC) liste, uden bevis for tidligere slagtilfælde ved undersøgelse. Hypotesen er, at hydroxyurinstofbehandling vil forhindre, stabilisere eller forbedre seglcellevaskulopati (SCV) og dens virkninger. Kvalificerede forsøgspersoner vil blive evalueret ved TCD, slagtilfælde-fokuseret neurologisk undersøgelse og neurokognitiv test ved baseline. Efter indledende vurderinger vil forsøgspersoner påbegynde standardiseret hydroxyurinstofbehandling. Overarbejde, ændringer i hyppigheden og sværhedsgraden af ​​hvert enkelt mål for SCV med baseline ved at gentage disse tre tests ved 18 og 36 måneder og i forhold til den aldersspecifikke prævalens af SCV hos børn, der ikke modtog nogen intervention i det tidligere BRAIN SAFE I observationsstudie (vores historiske årgang).

I mål 2 vil en undergruppe af forsøgspersonerne, en tilfældigt udvalgt undergruppe af 90 forsøgspersoner, gennemgå hjernebilleddannelse ved baseline og efter 36 måneder for at vurdere strukturelle fund over tid. Hypotesen er, at prospektiv hjernebilleddannelse ved MRI og MRA giver kritiske strukturelle definitioner [1,2] af SCV-ændringer eller stabilisering over tre år sammenlignet med baseline, mens de er på hydroxyurinstof. Resultater af hjernebilleddannelse og biomarkører vil blive korreleret med disse resultater over tid.

I mål 3 vil der være prospektiv undersøgelse for risikofaktorer for SCV-overarbejde. Biomarkører for risiko for SCV kan omfatte svær anæmi, den inflammatoriske markør C-reaktivt protein (CRP) og underernæringsstatus. Hypotesen er, at en højere belastning af anæmi, inflammation og underernæring disponerer afrikanske børn med SCA for større belastning af SCV end i Vesten. Ændringer i værdierne af disse biomarkører vil blive vurderet over tid, mens de er på hydroxyurinstof

Websted: Deltagerne vil blive rekrutteret fra Mulago hospital Sickle Cell Aemia Clinic i Kampala, Uganda.

Opfølgning: Deltagerne vil være på studiemedicin og opfølgning i 36 måneder.

Dataanalyse: Forskerne vil estimere virkningerne af hydroxyurinstof for hvert enkelt endepunkt (slagtilfælde, unormal TCD eller nedsat kognition) ved at sammenligne med den aldersspecifikke prævalens hos børn, som ikke modtog nogen intervention i det tidligere BRAIN SAFE I-studie. For at vurdere risikoen for stabilisering eller reduktion i SCV, vil time-to-hændelse-analyser ved hjælp af Cox proportional hazards-modellering blive brugt, efter at Kaplan Meier-kurver er genereret. Multilevel regressionsmodeller vil blive brugt til at vurdere inden for og mellem emneændringer over tid for kontinuerlige målinger af TCD-hastighed og kognitive z-scores.