Terapia con idrossiurea per la protezione neurologica e cognitiva nell'anemia falciforme pediatrica in Uganda ( BRAINSAFE-II ) (BRAINSAFEII)

Ogni anno, circa 200.000 bambini nascono con l'anemia falciforme (SCA) in tutto il mondo. I bambini affetti spesso soffrono di ripetute malattie acute e malattie croniche dovute al fenomeno dell'occlusione vascolare. In particolare, sono ad alto rischio di ictus a causa dello sviluppo di lesioni vascolari cerebrali (SCV) a cellule falciformi. SCV può anche causare compromissione neurocognitiva. Il rischio di ictus può essere previsto dal flusso arterioso cerebrale anormale rilevato dall'ecografia Doppler transcutanea (TCD).

Le finalità specifiche sono:

Obiettivo 1: Determinare l'impatto della terapia con idrossiurea sulla frequenza e sulla gravità della SCV in una coorte di bambini trattati per tre anni, misurata da 3 risultati distinti: TCD anormale, compromissione neurocognitiva e ictus primario, rispetto al basale.

Obiettivo 2: valutare l'impatto dell'idrossiurea sulla SCV strutturale utilizzando MRI e MRA in un sottoinsieme selezionato casualmente di questa coorte.

Obiettivo 3: valutare i cambiamenti di anemia, stato di malnutrizione, proteina C-reattiva e altri marker infiammatori durante la terapia con idrossiurea, nel tempo, rispetto ai livelli basali.

Design: Questo sarà uno studio in aperto, a braccio singolo dell'idrossiurea per testare l'impatto di tre anni del trattamento con idrossiurea nei bambini con SCA su ciascuno dei tre esiti clinicamente importanti: flusso arterioso cerebrale anormale, compromissione neurocognitiva e ictus primario.

Nell'obiettivo 1, ci sarà l'arruolamento di una nuova coorte longitudinale di 270 bambini di età compresa tra 3 e 9 anni selezionati in modo casuale tra i pazienti idonei che frequentano l'elenco della clinica SCA dell'ospedale Mulago (MHSCC), senza evidenza di precedente ictus mediante esame. L'ipotesi è che la terapia con idrossiurea prevenga, stabilizzi o migliori la vasculopatia falciforme (SCV) e i suoi effetti. I soggetti idonei saranno valutati mediante TCD, esame neurologico incentrato sull'ictus e test neurocognitivi al basale. Dopo le valutazioni iniziali, i soggetti dello studio inizieranno la terapia standardizzata con idrossiurea. Nel tempo, variazioni della frequenza e della gravità di ciascuna misura distinta di SCV rispetto al basale ripetendo questi tre test a 18 e 36 mesi e rispetto alla prevalenza specifica per età di SCV nei bambini che non hanno ricevuto alcun intervento nel precedente studio osservazionale BRAIN SAFE I (la nostra coorte storica).

Nell'obiettivo 2, un sottogruppo dei soggetti dello studio, un sottogruppo selezionato casualmente di 90 soggetti, sarà sottoposto a imaging cerebrale al basale ea 36 mesi per valutare i risultati strutturali nel tempo. L'ipotesi è che l'imaging cerebrale prospettico mediante MRI e MRA fornisca definizioni strutturali critiche [1,2] dei cambiamenti o della stabilizzazione di SCV nell'arco di tre anni rispetto al basale, mentre era in idrossiurea. I risultati dell'imaging cerebrale e dei biomarcatori saranno correlati con questi risultati nel tempo.

Nell'obiettivo 3, ci sarà un esame prospettico per i fattori di rischio di straordinario SCV. I biomarcatori per il rischio di SCV possono includere l'anemia grave, il marcatore infiammatorio della proteina C-reattiva (CRP) e lo stato di malnutrizione. L'ipotesi è che un carico maggiore di anemia, infiammazione e malnutrizione predispongano i bambini africani con SCA a un carico maggiore di SCV rispetto all'Occidente. I cambiamenti nei valori di questi biomarcatori saranno valutati nel tempo durante l'idrossiurea

Sito: i partecipanti saranno reclutati dalla Clinica per l'anemia falciforme dell'ospedale Mulago di Kampala, in Uganda.

Follow-up: i partecipanti assumeranno il farmaco in studio e seguiranno il follow-up per 36 mesi.

Analisi dei dati: i ricercatori stimeranno gli effetti dell'idrossiurea per ciascun endpoint distinto (ictus, TCD anormale o cognizione compromessa) confrontandoli con la prevalenza specifica per età nei bambini che non hanno ricevuto alcun intervento nel precedente studio BRAIN SAFE I. Per valutare il rischio di stabilizzazione o riduzione della SCV, dopo la generazione delle curve di Kaplan Meier verranno utilizzate analisi del tempo all'evento utilizzando la modellazione dei rischi proporzionali di Cox. I modelli di regressione multilivello saranno utilizzati per valutare i cambiamenti all'interno e tra i soggetti nel tempo per misure continue della velocità del TCD e dei punteggi z cognitivi.