Терапия гидроксимочевиной для неврологической и когнитивной защиты при детской серповидноклеточной анемии в Уганде (BRAINSAFE-II) (BRAINSAFEII)

Ежегодно во всем мире рождается около 200 000 детей с серповидноклеточной анемией (SCA). Пораженные дети часто страдают повторными острыми заболеваниями и хроническими заболеваниями с явлениями окклюзии сосудов. В частности, они подвержены высокому риску инсульта из-за развития серповидно-клеточного поражения сосудов головного мозга (SCV). SCV также может вызывать нейрокогнитивные нарушения. Риск инсульта можно предсказать по аномальному мозговому артериальному кровотоку, обнаруженному с помощью чрескожной допплерографии (ТКД).

Конкретные цели:

Цель 1: определить влияние терапии гидроксимочевиной на частоту и тяжесть SCV в когорте детей, получавших лечение в течение трех лет, по трем различным исходам: аномальная ТКД, нейрокогнитивные нарушения и первичный инсульт по сравнению с исходным уровнем.

Цель 2: Оценить влияние гидроксимочевины на структурный SCV с помощью МРТ и МРА в случайно выбранной подгруппе этой когорты.

Цель 3: оценить изменения анемии, статуса недоедания, С-реактивного белка и других воспалительных маркеров во время терапии гидроксимочевиной с течением времени по сравнению с исходными уровнями.

Дизайн: это будет открытое исследование гидроксимочевины с одной группой для проверки влияния трехлетнего лечения гидроксимочевиной у детей с ВСС на каждый из трех клинически важных исходов: аномальный мозговой артериальный кровоток, нейрокогнитивные нарушения и первичный инсульт.

В цели 1 будет включена новая лонгитудинальная когорта из 270 детей в возрасте от 3 до 9 лет, выбранных случайным образом из числа подходящих пациентов, посещающих список клиники SCA больницы Мулаго (MHSCC), без признаков предшествующего инсульта при обследовании. Гипотеза состоит в том, что терапия гидроксимочевиной предотвратит, стабилизирует или улучшит серповидноклеточную васкулопатию (SCV) и ее последствия. Подходящие субъекты будут оцениваться с помощью ТКД, неврологического обследования, ориентированного на инсульт, и нейрокогнитивного тестирования на исходном уровне. После первоначальных оценок испытуемые начнут стандартную терапию гидроксимочевиной. С течением времени изменения частоты и тяжести каждого отдельного показателя SCV по сравнению с исходным уровнем путем повторения этих трех тестов в 18 и 36 месяцев и по сравнению с возрастной распространенностью SCV у детей, которые не подвергались никакому вмешательству в более раннем обсервационном исследовании BRAIN SAFE I. (наша историческая когорта).

В цели 2 подгруппа субъектов исследования, случайно выбранная подгруппа из 90 субъектов, будет подвергнута визуализации головного мозга в начале исследования и через 36 месяцев для оценки структурных изменений с течением времени. Гипотеза состоит в том, что проспективная визуализация головного мозга с помощью МРТ и МРА обеспечивает важные структурные определения [1,2] изменений или стабилизации SCV в течение трех лет по сравнению с исходным уровнем при приеме гидроксимочевины. Результаты визуализации мозга и биомаркеры будут коррелировать с этими результатами с течением времени.

В цели 3 будет проведено проспективное исследование факторов риска SCV в сверхурочное время. Биомаркеры риска SCV могут включать тяжелую анемию, маркер воспаления С-реактивный белок (СРБ) и статус недоедания. Гипотеза состоит в том, что более высокое бремя анемии, воспалений и недоедания предрасполагает африканских детей с ВСС к большему бремени SCV, чем на Западе. Изменения значений этих биомаркеров будут оцениваться с течением времени при приеме гидроксимочевины.

Место: Участники будут набраны из клиники серповидноклеточной анемии больницы Мулаго в Кампале, Уганда.

Последующее наблюдение: участники будут принимать исследуемые препараты и наблюдаться в течение 36 месяцев.

Анализ данных: Исследователи будут оценивать эффекты гидроксимочевины для каждой отдельной конечной точки (инсульт, аномальная ТКД или нарушение когнитивных функций) путем сравнения с возрастной распространенностью у детей, которые не подвергались никакому вмешательству в более раннем исследовании BRAIN SAFE I. Для оценки риска стабилизации или снижения SCV после построения кривых Каплана-Мейера будет использоваться анализ времени до события с использованием моделирования пропорциональных рисков Кокса. Многоуровневые регрессионные модели будут использоваться для оценки изменений внутри и между субъектами с течением времени для непрерывных измерений скорости TCD и когнитивных z-показателей.