En kombinerad mikrodialys och FDG-PET-studie för upptäckt av hjärnskada efter hjärtstillestånd (COMA-PROTECT)

Bakgrund Överlevnadsfrekvenser kring 50 % rapporteras hos patienter i koma som behandlas med hypotermi på intensivvårdsavdelning (ICU) efter hjärtstillestånd utanför sjukhus (OHCA). Den höga risken för intensivvårdsdöd beror i allmänhet på den primära hypoxiska-ischemiska förolämpningen, och därefter sekundär hjärnskada orsakad av långvarigt otillräckligt cerebralt blodflöde (CBF), störd autoreglering, ischemi-reperfusionsskada och skadad hjärnenergimetabolism. Slutgiltiga bevis på sekundär cerebral ischemi efter hjärtstillestånd har varit svårfångade. Sekundär skada är en betydande bestämningsfaktor för neurologiska utfall, och att lindra dess skadliga effekter är en stöttepelare i hanteringen av post-hjärtstopp. Hittills behöver klinikerna fortfarande mer exakta övervakningsmetoder för att identifiera och hantera potentiell reversibel pågående hjärnischemi och förutsäga tidigt neurologiskt utfall på intensivvårdsavdelningen. Metoder som mäter global hjärnischemi och reflekterar metaboliska störningar efter återupplivning behövs för en mer individualiserad vård efter återupplivning och målstyrd terapi för att förbättra patientens resultat.

Jugular bulb microdialysis (JBM) gör att globala cerebrala metaboliska variabler i det dränerande venösa blodet kan övervakas kontinuerligt och ger data om substrattillförsel och metabolism på cellnivå i hjärnan. Förmågan att mäta globala hjärnmetaboliters koncentration av glukos, pyruvat, laktat, laktat till pyruvat ratio (LPR), glutamat och glycerol vid sängkanten har gett möjligheten att använda JBM som en klinisk hjärnmonitor. Hög LPR > 30 anses vara en robust indikator på anaerob metabolism (lågt pyruvat) och är en oberoende prediktor för dödlighet och ogynnsamt utfall vid traumatisk hjärnskada bland patienter som övervakas med MD (1-6).

Vår grupp har nyligen publicerat att I) metabolisk övervakning i halskulan är representativ för den totala cerebrala metabolismen och kan användas vid diagnos av försämrad global cerebral metabolism under hjärtkirurgi (7) och II) global JBM som indikerar isolerad tidig hjärnskada var hittats efter OHCA och efterföljande återupplivning (studie i press) III) visar preliminära JBM-data att cirka 30 % av de som överlevt OHCA i koma (cerebral prestationskategori 3-5, dåligt neurologiskt resultat) lider av tidig sekundär hjärnischemi (8).

Ytterligare framsteg i kunskapen om cerebral metabolism har uppnåtts genom att tillämpa positronemissionstomografi (PET) av 18-Fluor deoxiglukos ([F-18]-FDG) på OHCA-patienter, vilket gör det möjligt att kvantifiera cerebral metabolisk hastighet av glukos CMRglc (9- 10). PET tillhandahåller en global metabolisk karta över hela hjärnan men bara under skanningens varaktighet. FDG-PET-mätning är i första hand en markör för glukosupptag, som inte kan användas för att bestämma ödet för detta hjärnbränsle. Samtidigt har JBM-variablerna potential att visa flera alternativ när det gäller glukosens öde och tecken på metabolisk kris. Det är i detta sammanhang som den föreliggande studien försöker avgöra om det finns en metabol kris på grund av ischemi eller på grund av andra mekanismer än ischemi genom att undersöka global hjärnvävnad med kombinerad positronemissionstomografi och jugular bulb-mikrodialys. Känsligheten hos JBM för att upptäcka relevant sekundär hjärnskada hos hjärtstilleståndspatienter undersöks ytterligare genom jämförande bildbehandling med PET-CT.

Syfte Studien syftar till att använda 18-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography (PET) i kombination med jugular bulb mikrodialys för att undersöka patofysiologiska störningar i hjärnan efter hjärtstillestånd.

Endpoints Primär endpoint: Skillnaden i total CMRglc vid dag 0 och 3 efter OHCA mellan neurologiska utfallsgrupper

Sekundära slutpunkter:

1. Korrelation mellan JBM-variabler och den totala CMRglc på dag 0 och 3 efter OHCA.
2. Återspeglar mönstren för PET-verifierad global glukosmetabolism det tidiga globala neurometaboliska mönstret (ischemi/mitokondriell dysfunktion) som erhålls genom mikrodialys av halskula efter OHCA.

Metod En prospektiv genomförbarhetsstudie utformad för att undersöka patofysiologiska störningar i hjärnan efter hjärtstillestånd med hjälp av kombinerad 18-FDG-PET med jugular bulb microdialysis (JBM). Tio medvetslösa patienter inlagda på intensivvårdsavdelningen med ihållande återgång av spontan cirkulation efter hjärtstopp utanför sjukhuset kommer att inkluderas. Samtycke inhämtas från anhöriga.

För detektering av tidig global hjärnischemi i post-återupplivningsfasen kommer halskatetrar med mikrodialys att implanteras så snabbt som möjligt efter inläggning på intensivvårdsavdelningen. Patienterna kommer att övervakas i 96 timmar eller tills upphetsning eller avbrytande av livsuppehållande behandling. Intravenösa mikrodialyskatetrar (CMA 67 IV 130 mm, membranlängd 10 mm, MDialysis AB, Stockholm, Sverige) med 20 kDa molekylviktsgränsmembran möjliggör mätning av energirelaterade metaboliter: glukos, laktat, pyruvat, LPR, glutamat och glycerol. Proverna kommer att samlas in i mikroflaskor för analys varannan timme med hjälp av enzymatiska fotometriska tekniker och presenteras vid sängen.

FDG-PET kommer att erhållas på dag 0 och 3 efter OHCA oavsett neurologisk status. Neurologiskt utfall bedöms vid utskrivning från sjukhus enligt Cerebral Performance Category (CPC)-skalan: CPC 1 - inget neurologiskt underskott; CPC 2 - mild till måttlig dysfunktion; CPC 3 - allvarlig dysfunktion; CPC 4 - koma; och CPC 5 - död. CPC-poäng 1 och 2 betraktas som "bra" resultat och CPC 3-5 "dåliga" resultat.

Begränsningar Lateralisering i cerebralt venöst dränage kan påverka provtagningen av jugular bulb. Även om utredarna använder ultraljud vid sängkanten för att identifiera den dominerande halsvenen, och JBM-tekniken tillämpas på ett tillstånd som producerar strikt global hjärnskada och hypoxisk ischemi. Kliniker är inte blinda för data som erhållits vid sängen från halskulamikrodialys, så alla resultatbedömare kommer att bli blinda för att minimera risken för bias. Samtidigt kan cerebralt blodflöde inte uppskattas på grund av logistik- och driftskostnader.

Förväntad klinisk effekt Dödligheten hos patienter som läggs in i koma efter framgångsrik återupplivning efter hjärtstopp är fortsatt hög. Kombinerade JBM och FDG-PET har den kliniska potentialen att ge nya insikter i dynamiska patogena metaboliska mönster relaterade till sekundär hjärnskada. Att kombinera dessa två tekniker skulle därför tyckas vara attraktivt för att undersöka om hjärnvävnad efter en period av global övergående ischemi visar biokemiska tecken på pågående ischemi. I framtiden kan detta multimodala tillvägagångssätt optimera hjärnans metabolism och individualisera behandlingen av patienter efter hjärtstopp som lider av sekundär ischemi och potentiellt förbättra resultaten.

Projektets genomförbarhet Forskargruppen har visat att metabol övervakning i halskulan är representativ för den totala cerebrala metabolismen och kan användas för att diagnostisera försämrad global cerebral metabolism i en klinisk miljö. Nästa steg är att kombinera halskulamikrodialys med FDG-PET i en pilotstudie för att bevisa genomförbarheten av denna nya kombinerade teknik.

Etisk motivering

Deltagande i studien kommer inte att störa eller fördröja rutinmässiga diagnostiska eller terapeutiska procedurer. Den etiska motiveringen för att delta i COMA-PROTECT-studien är:

Kunskap om cerebral metabolism hos komatösa patienter som återupplivats efter OHCA kan inte erhållas utanför den akuta miljön.