Anti-CTLA4-NF mAb (BMS986218), Nivolumab och stereootaktisk kroppsstrålningsterapi för behandling av metastaserande fasta maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologisk bekräftelse på solid metastaserande cancer med minst en metastaserande eller primär lesion i ben, binjure, lever eller lunga/bröstkorg.
• Patienter som har genomfört tidigare systemiska anti-cancerterapier, ett intervall på 5 läkemedelshalveringstider eller 4 veckor, beroende på vilket som är kortast, krävs innan inskrivning till studien. Obs! Patienter med anaplastiskt sköldkörtelkarcinom kommer att avstås från dessa inklusionskriterier med tanke på deras sjukdoms snabba bana. Dessutom kommer patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) att tillåtas fortsätta sin underhållsbehandling med gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) analoga medel och stödjande benterapi (t.ex. denosumab [XGEVA], zoledronsyra [Zometa]) .
• Alla patienter måste ha minst en metastaserande eller primär lesion i benet, lungan/bröstkorgen, levern eller binjuren belägen på en anatomisk plats som är mottaglig för strålbehandling med antingen 50 Gy i 4 fraktioner, 60 Gy i 10 fraktioner eller 30 Gy på 5 t.ex. Patienter kanske inte har mer än 80% av levern förskjuten med cancer.
• Upprepad strålning i fält som tidigare bestrålats kommer att tillåtas efter bedömning av den behandlande läkaren
• Ålder >= 18 år
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin) inom 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjas. Subjekt i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte har varit i postmenopausalt tillstånd. Kvinnor i postmenopausalt tillstånd under 55 år måste ha en serumfollikelstimulerande hormon (FSH) nivå > 40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet
• Kvinnor får inte amma under hela studien och 105 dagar EFTER avslutad studiebehandling för BMS-986218 monoterapibehandling, 155 dagar EFTER avslutad kombinationsbehandling (BMS-986218 + nivolumab) eller 5 månader EFTER avslutad nivolumab underhållsbehandling
• WOCBP som får monoterapi eller kombinationsbehandling med BMS-986218 måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens varaktighet och 105 dagar EFTER avslutad studiebehandling för BMS- 986218 monoterapibehandling, 155 dagar EFTER avslutad kombinationsbehandling (BMS-986218 + nivolumab) eller 5 månader EFTER avslutad nivolumab underhållsbehandling. WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav, men bör ändå genomgå graviditetstest enligt beskrivningen i detta avsnitt. När det gäller manliga deltagare, under behandlingsförloppet och 165 dagar EFTER avslutad BMS-986218 monoterapibehandling eller 215 dagar EFTER avslutad kombinationsbehandling (BMS-986218 + nivolumab) eller 7 månader EFTER avslutad nivolumab underhållsbehandling deltagaren ska inte få ett barn (kondomanvändning är obligatorisk, även om den är vasektomerad) eller donera spermier. Lokala lagar och förordningar kan kräva användning av alternativa och/eller ytterligare preventivmetoder
• Manliga deltagare som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetoder under monoterapibehandling med BMS-986218 plus 5 halveringstider (75 dagar) av BMS-986218 plus 90 dagar i totalt 165 dagar efter slutet av BMS-986218 monoterapibehandling eller 215 dagar efter avslutad kombinationsbehandling (BMS-986218 + nivolumab), eller 7 månader EFTER avslutad nivolumab underhållsbehandling. Dessutom måste manliga deltagare vara villiga att avstå från spermiedonation under denna tid
• Utredarna ska ge WOCBP och manliga deltagare som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet. Utredarna ska ge råd om användningen av mycket effektiva preventivmetoder som har en felfrekvens på < 1 % när de används konsekvent och korrekt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1 (Karnofsky > 60 %)
• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: (användning av tillväxtfaktorer eller blodtransfusion för att uppnå dessa krav är inte tillåten 2 veckor före studieregistrering). Blodprovet för följande analyter kommer att utföras vid screening/baslinje och den första dagen av varje BMS-986218 behandlingscykel
• Totalt bilirubin =< 2,0 x övre normalgräns (ULN), förutom deltagare med Gilberts syndrom som måste ha normalt direkt bilirubin
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Helblodskroppar (WBC) >= 2500/uL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/ul
• Blodplättar >= 75K
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 x ULN, eller kreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (mätt med Cockcroft-Gault-formeln)
• Patienter måste vara villiga och kunna granska, förstå och ge skriftligt samtycke innan behandlingen påbörjas
• Patienter med hjärnmetastaser kommer att inkluderas så länge de är fria från neurologiska symtom relaterade till metastaserande hjärnskador och inte behöver eller får steroidbehandling eller hjärnmetastaser. Vi kommer att tillåta patienter med stabila hjärnmetastaser (ingen röntgenprogression under minst 4 veckor efter strålning och/eller operation eller 4 veckors observation), att inte längre ta steroider under minst 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen och utan nya neurologiska tecken och symtom (kliniskt och radiografiskt) i >= 4 veckor att registrera sig på protokollet
• Patienter som tidigare har utvecklats med immunterapi såsom ipilimumab, anti-PD-I, anti-PDL-1 eller talimogen laherparepvec (T-VEC) kommer att vara berättigade, men progression av immunterapi krävs inte

Exklusions kriterier:

• Patienter med aktiva, kända eller misstänkta med autoimmuna sjukdomar eller de som löper risk för utbrott av autoimmunitet eller immunrelaterade sjukdomar
• Deltagare med välkontrollerad astma och/eller mild allergisk rinit (säsongsbetonad allergi) är berättigade

• Deltagare med följande sjukdomstillstånd är också berättigade:

  • Vitiligo.
  • Typ 1 diabetes mellitus.
  • Återstående hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning.
  • Eutyreoideadeltagare med en historia av Graves sjukdom (deltagare med misstänkta autoimmuna sköldkörtelsjukdomar måste vara negativa för tyreoglobulin- och sköldkörtelperoxidasantikroppar och sköldkörtelstimulerande immunglobulin [Ig] före den första dosen av studiebehandlingen).
  • Psoriasis som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts registreras
• Aktiv divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinal (GI) obstruktion, bukkarcinomatos eller andra kända riskfaktorer för tarmperforering
• Varje underliggande medicinskt eller psykiatriskt tillstånd, som enligt utredarens åsikt kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farlig eller dölja tolkningen av biverkningar (AE): t.ex. ett tillstånd associerat med frekventa diarréer eller kroniska hudåkommor, nyligen genomförd operation eller kolonbiopsi från vilken patienten inte har återhämtat sig, eller partiella endokrina organbrister
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, historia av kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Känt humant immunbristvirus (HIV) positiv status eller med positivt test för hepatit B-ytantigen. Patienter med hepatit C antikropp (Ab) positiva kommer endast att övervägas för inskrivning om kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ
• Alla icke-onkologiska vaccinterapier som används för att förebygga infektionssjukdomar (upp till en månad före eller efter någon dos av BMS-986218). Användningen av inaktiverade säsongsinfluensavacciner (t.ex. Fluzon) kommer att tillåtas vid studier utan begränsningar
• Samtidig behandling med något av följande: IL-2, interferon eller andra immunterapiregimer som inte är studier; cytotoxisk kemoterapi; immunsuppressiva medel; andra undersökningsterapier; eller kronisk användning av systemiska kortikosteroider under behandling med BMS-986218 (så länge som steroidersättning är större än vad som krävs för fysiologisk ersättning, d.v.s. vid hypotyreos, binjurebarksvikt)
• Historik av eller aktuell immunbristsjukdom eller tidigare behandling som äventyrar immunfunktionen efter den behandlande läkarens gottfinnande
• Tidigare allogen stamcellstransplantation eller organallotransplantation
• Patienter som var intoleranta mot tidigare immunonkologiska (IO) läkemedel med biverkningar (grad 4 eller högre) som inte kunde lösas med behandling, bör uteslutas
• Patienter som tidigare har fått eller utvecklats på något anti-CTLA4-NF-läkemedel
• Absolut lymfocytantal under 0,4 x 10^9/L