Anti-CTLA4-NF mAb (BMS986218), Nivolumab en stereotactische lichaamsbestralingstherapie voor de behandeling van gemetastaseerde solide maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologische bevestiging hebben van solide gemetastaseerde kanker met ten minste één gemetastaseerde of primaire laesie in het bot, de bijnier, de lever of de long/borst.
• Voor patiënten die eerdere systemische antikankertherapieën hebben voltooid, is een interval van 5 geneesmiddelhalfwaardetijden of 4 weken, afhankelijk van wat korter is, vereist, voorafgaand aan inschrijving in de studie. Opmerking: patiënten met anaplastisch schildkliercarcinoom worden vrijgesteld van deze inclusiecriteria gezien het snelle verloop van hun ziekte. Bovendien mogen patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (CRPC) hun onderhoudstherapie voortzetten met gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-analogen en ondersteunende bottherapie (bijv. denosumab [XGEVA], zoledroninezuur [Zometa]). .
• Alle patiënten moeten ten minste één metastatische of primaire laesie hebben in het bot, de long/borst, de lever of de bijnier, gelegen op een anatomische locatie die vatbaar is voor bestraling met ofwel 50 Gy in 4 fracties, 60 Gy in 10 fracties of 30 Gy in 5 fracties. fx. Patiënten mogen niet meer dan 80% leververplaatsing hebben met kanker.
• Herhaalde bestraling in eerder bestraalde velden is toegestaan ​​ter beoordeling van de behandelend arts
• Leeftijd >= 18 jaar
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet in postmenopauzale toestand zijn geweest. Vrouwen in postmenopauzale toestand jonger dan 55 jaar moeten een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau> 40 mIU / ml hebben om de menopauze te bevestigen
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven voor de duur van het onderzoek en 105 dagen NA voltooiing van de studiebehandeling voor BMS-986218 monotherapiebehandeling, 155 dagen NA voltooiing van combinatietherapie (BMS-986218 + nivolumab) of 5 maanden NA voltooiing van nivolumab-onderhoudsbehandeling
• WOCBP die een monotherapie- of combinatietherapiebehandeling met BMS-986218 krijgen, moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit voor de duur van het onderzoek en 105 dagen NA voltooiing van de onderzoeksbehandeling voor BMS- 986218 monotherapiebehandeling, 155 dagen NA voltooiing van combinatietherapie (BMS-986218 + nivolumab) of 5 maanden NA voltooiing van nivolumab-onderhoudsbehandeling. WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten, maar moeten toch een zwangerschapstest ondergaan zoals beschreven in deze sectie. In het geval van mannelijke deelnemers, tijdens de behandeling en 165 dagen NA het einde van de BMS-986218-monotherapiebehandeling of 215 dagen NA het einde van de combinatietherapiebehandeling (BMS-986218 + nivolumab) of 7 maanden NA voltooiing van de nivolumab-onderhoudsbehandeling de deelnemer mag geen kind verwekken (condoomgebruik is verplicht, ook niet bij vasectomie) of sperma doneren. Lokale wet- en regelgeving kan het gebruik van alternatieve en/of aanvullende anticonceptiemethoden vereisen
• Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethoden te volgen tijdens monotherapiebehandeling met BMS-986218 plus 5 halfwaardetijden (75 dagen) van BMS-986218 plus 90 dagen voor een totaal van 165 dagen na het einde van BMS-986218 monotherapiebehandeling of 215 dagen na het einde van de combinatietherapiebehandeling (BMS-986218 + nivolumab), of 7 maanden NA voltooiing van de nivolumab-onderhoudsbehandeling. Bovendien moeten mannelijke deelnemers bereid zijn gedurende deze periode af te zien van spermadonatie
• Onderzoekers zullen WOCBP, en mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met WOCBP, adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. Onderzoekers zullen adviseren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% bij consequent en correct gebruik
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 (Karnofsky > 60%)
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd: (gebruik van groeifactoren of bloedtransfusie om aan deze vereisten te voldoen is niet toegestaan ​​2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving). De bloedtest voor de volgende analyten zal worden uitgevoerd bij de screening/baseline en op de eerste dag van elke BMS-986218-therapiecyclus
• Totaal bilirubine =< 2,0 x bovengrens van normaal (ULN), behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert die normaal direct bilirubine moeten hebben
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Volbloedcel (WBC) >= 2500/uL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/uL
• Bloedplaatjes >= 75K
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Creatinine =< 1,5 x ULN, of creatinineklaring (CrCl) >= 40 ml/min (gemeten volgens de formule van Cockcroft-Gault)
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om te lezen, te begrijpen en schriftelijke toestemming te geven voordat ze met de therapie beginnen
• Patiënten met hersenmetastasen worden opgenomen zolang ze vrij zijn van neurologische symptomen die verband houden met gemetastaseerde hersenlaesies en geen corticosteroïdtherapie of hersenmetastasen nodig hebben of krijgen. Patiënten met stabiele hersenmetastasen (geen radiografische progressie gedurende minstens 4 weken na bestraling en/of operatie of 4 weken observatie), die geen steroïden meer gebruiken gedurende minstens 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling, en zonder nieuwe neurologische tekenen en symptomen (klinisch en radiografisch) gedurende >= 4 weken om op te nemen in het protocol
• Patiënten bij wie eerder progressie is opgetreden met immunotherapie zoals ipilimumab, anti-PD-I, anti-PDL-1 of talimogene laherparepvec (T-VEC) komen in aanmerking, maar progressie op immunotherapie is niet vereist

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekten of patiënten die risico lopen op opflakkering van auto-immuniteit of immuungerelateerde ziekten
• Deelnemers met goed gecontroleerde astma en/of milde allergische rhinitis (seizoensgebonden allergieën) komen in aanmerking

• Deelnemers met de volgende ziektebeelden komen ook in aanmerking:

  • Vitiligo.
  • Diabetes mellitus type 1.
  • Resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is.
  • Euthyroïde deelnemers met een voorgeschiedenis van de ziekte van Grave (deelnemers met vermoedelijke auto-immuun schildklieraandoeningen moeten voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling negatief zijn voor thyroglobuline- en schildklierperoxidase-antilichamen en schildklierstimulerend immunoglobuline [Ig]).
  • Psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven
• Actieve diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale (GI) obstructie, abdominale carcinomatose of andere bekende risicofactoren voor darmperforatie
• Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van ongewenste voorvallen (AE) vertroebelt: b.v. een aandoening geassocieerd met frequente diarree of chronische huidaandoeningen, recente chirurgie of colonbiopsie waarvan de patiënt niet is hersteld, of gedeeltelijke endocriene orgaandeficiënties
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, voorgeschiedenis van congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Bekende positieve status van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of met een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen. Patiënten met hepatitis C-antilichaam (Ab)-positief komen alleen in aanmerking voor inschrijving als de kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) negatief is
• Elke niet-oncologische vaccintherapie die wordt gebruikt voor de preventie van infectieziekten (gedurende maximaal één maand voorafgaand aan of na een dosis BMS-986218). Het gebruik van geïnactiveerde seizoensgriepvaccins (bijv. Fluzone) is tijdens de studie zonder beperking toegestaan
• Gelijktijdige therapie met een van de volgende: IL-2, interferon of andere niet-onderzoeksimmunotherapieregimes; cytotoxische chemotherapie; immunosuppressiva; andere experimentele therapieën; of chronisch gebruik van systemische corticosteroïden tijdens de behandeling met BMS-986218 (zolang de vervanging van steroïden groter is dan nodig is voor fysiologische vervanging, d.w.z. bij hypothyreoïdie, bijnierinsufficiëntie)
• Geschiedenis van of huidige immunodeficiëntieziekte of eerdere behandeling die de immuunfunctie aantast, naar goeddunken van de behandelend arts
• Eerdere allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantaat
• Patiënten die intolerant waren voor eerdere immuno-oncologie (IO) geneesmiddelen met bijwerkingen (graad 4 of hoger) die niet konden worden verholpen met behandeling, moeten worden uitgesloten
• Patiënten die eerder een anti-CTLA4-NF-medicijn hebben gekregen of progressie hebben gemaakt
• Absoluut aantal lymfocyten lager dan 0,4 x 10^9/L