Анти-CTLA4-NF mAb (BMS986218), ниволумаб и стереотаксическая лучевая терапия тела для лечения метастатических солидных злокачественных новообразований

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологическое подтверждение солидного метастатического рака с по крайней мере одним метастатическим или первичным поражением в костях, надпочечниках, печени или легких/грудной клетке.
• Пациентам, которые ранее прошли системную противораковую терапию, перед включением в исследование требуется интервал в 5 периодов полувыведения препарата или 4 недели, в зависимости от того, что короче. Примечание: пациенты с анапластической карциномой щитовидной железы будут исключены из этого критерия включения, учитывая быстрое развитие их заболевания. Кроме того, пациентам с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (КРРПЖ) будет разрешено продолжать поддерживающую терапию препаратами-аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и поддерживающей костной терапией (например, деносумаб [XGEVA], золедроновая кислота [Zometa]). .
• У всех пациентов должно быть по крайней мере одно метастатическое или первичное поражение кости, легкого/грудной клетки, печени или надпочечников, расположенное в анатомическом месте, поддающемся лучевой терапии либо 50 Гр в 4 фракциях, 60 Гр в 10 фракциях, либо 30 Гр в 5 фракциях. FX. У пациентов может быть не более 80% смещения печени из-за рака.
• Повторное облучение в ранее облученных полях допускается по усмотрению лечащего врача.
• Возраст >= 18 лет
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека) в течение 24 часов до начала исследуемого лечения. Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или не находился в постменопаузе. Женщины в постменопаузе в возрасте до 55 лет должны иметь уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл для подтверждения менопаузы.
• Женщины не должны кормить грудью на протяжении всего исследования и через 105 дней ПОСЛЕ завершения исследуемого монотерапевтического лечения BMS-986218, через 155 дней ПОСЛЕ завершения комбинированной терапии (BMS-986218 + ниволумаб) или через 5 месяцев ПОСЛЕ завершения поддерживающего лечения ниволумабом.
• WOCBP, получающие монотерапию или комбинированную терапию с помощью BMS-986218, должны согласиться следовать инструкциям в отношении метода (методов) контрацепции или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования и 105 дней ПОСЛЕ завершения исследуемого лечения для BMS- 986218 монотерапия, 155 дней ПОСЛЕ завершения комбинированной терапии (BMS-986218 + ниволумаб) или 5 месяцев ПОСЛЕ завершения поддерживающей терапии ниволумабом. WOCBP, которые постоянно не ведут активную гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к противозачаточным средствам, но все же должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе. В случае участников мужского пола, в течение курса лечения и через 165 дней ПОСЛЕ окончания монотерапии BMS-986218 или через 215 дней ПОСЛЕ окончания комбинированной терапии (BMS-986218 + ниволумаб) или через 7 месяцев ПОСЛЕ завершения поддерживающей терапии ниволумабом. участник не должен быть отцом ребенка (использование презерватива обязательно, даже если вазэктомия) или сдавать сперму. Местные законы и правила могут требовать использования альтернативных и/или дополнительных методов контрацепции.
• Участники мужского пола, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции во время монотерапии BMS-986218 плюс 5 периодов полураспада (75 дней) BMS-986218 плюс 90 дней, в общей сложности 165 дней после окончания лечения. Монотерапия BMS-986218 или через 215 дней после окончания комбинированной терапии (BMS-986218 + ниволумаб), или через 7 месяцев ПОСЛЕ завершения поддерживающей терапии ниволумабом. Кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.
• Исследователи должны консультировать WOCBP и участников мужского пола, ведущих половую жизнь с WOCBP, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Исследователи должны рекомендовать использование высокоэффективных методов контрацепции, частота неудач которых составляет < 1% при постоянном и правильном использовании.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (по Карновскому > 60%)
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже: (использование факторов роста или переливание крови для достижения этих требований не допускается за 2 недели до включения в исследование). Анализ крови на следующие аналиты будет выполняться при скрининге/исходном уровне и в первый день каждого цикла терапии BMS-986218.
• Общий билирубин = < 2,0 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых должен быть нормальный прямой билирубин.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Клетка цельной крови (WBC) >= 2500/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75К
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Креатинин = < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина (CrCl) >= 40 мл/мин (измерено по формуле Кокрофта-Голта)
• Пациенты должны быть готовы и способны просмотреть, понять и предоставить письменное согласие до начала терапии.
• Пациенты с метастазами в головной мозг будут включены, если у них нет неврологических симптомов, связанных с метастатическим поражением головного мозга, и они не нуждаются и не получают стероидную терапию или метастазы в головной мозг. Мы разрешаем пациентам со стабильными метастазами в головной мозг (отсутствие рентгенологического прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лучевой терапии и/или хирургического вмешательства или 4 недели наблюдения), которые больше не принимают стероиды в течение как минимум 2 недель до первой дозы исследуемого препарата и не имеют новые неврологические признаки и симптомы (клинически и рентгенологически) в течение >= 4 недель для включения в протокол
• Пациенты, у которых ранее наблюдалось прогрессирование иммунотерапии, такой как ипилимумаб, анти-PD-I, анти-PDL-1 или талимоген лагерпарепвек (T-VEC), будут иметь право на участие, но прогрессирование иммунотерапии не требуется.

Критерий исключения:

• Пациенты с активными, известными или подозреваемыми аутоиммунными заболеваниями или те, у кого есть риск обострения аутоиммунных или связанных с иммунитетом заболеваний.
• Участники с хорошо контролируемой астмой и/или легким аллергическим ринитом (сезонная аллергия) имеют право на участие.

• Участники со следующими заболеваниями также имеют право:

  • Витилиго.
  • Сахарный диабет 1 типа.
  • Остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии.
  • Участники с эутиреоидной болезнью Грейвса в анамнезе (участники с подозрением на аутоиммунные заболевания щитовидной железы должны быть отрицательными на антитела к тиреоглобулину и тиреопероксидазе и тиреостимулирующий иммуноглобулин [Ig] до первой дозы исследуемого препарата).
  • Псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера, допускаются к участию.
• Активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, обструкция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), карциноматоз брюшной полости или другие известные факторы риска перфорации кишечника
• Любое основное медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений (НЯ): например, состояние, связанное с частой диареей или хроническими кожными заболеваниями, недавним хирургическим вмешательством или биопсией толстой кишки, после которых пациент еще не оправился, или частичной недостаточностью эндокринных органов
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, застойную сердечную недостаточность в анамнезе, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Известный положительный статус вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный тест на поверхностный антиген гепатита В. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (Ab) будут рассматриваться для включения в исследование только в случае отрицательного результата количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР).
• Любая неонкологическая вакцинотерапия, используемая для профилактики инфекционных заболеваний (на срок до одного месяца до или после любой дозы BMS-986218). Использование инактивированных вакцин против сезонного гриппа (например, Fluzone) будет разрешено в исследовании без ограничений.
• Сопутствующая терапия любым из следующих препаратов: интерлейкин-2, интерферон или другие схемы иммунотерапии, не являющиеся исследуемыми; цитотоксическая химиотерапия; иммунодепрессанты; другие экспериментальные методы лечения; или хроническое использование системных кортикостероидов на фоне приема BMS-986218 (до тех пор, пока заместительная терапия стероидами больше, чем требуется для физиологической замены, т. е. при гипотиреозе, надпочечниковой недостаточности)
• Иммунодефицитное заболевание в анамнезе или текущее или предшествующее лечение, нарушающее иммунную функцию, по усмотрению лечащего врача.
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или аллотрансплантат органов
• Следует исключить пациентов с непереносимостью предшествующих иммуноонкологических (ИО) препаратов с побочными эффектами (степень 4 или выше), которые не удалось купировать с помощью лечения.
• Пациенты, которые ранее получали или прогрессировали на любом препарате против CTLA4-NF
• Абсолютное количество лимфоцитов ниже 0,4 x 10^9/л