Anti-CTLA4-NF-mAb (BMS986218), Nivolumab und stereotaktische Körperbestrahlungstherapie zur Behandlung von metastasierten soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologische Bestätigung eines soliden metastasierten Krebses mit mindestens einer metastatischen oder primären Läsion in Knochen, Nebenniere, Leber oder Lunge/Brust haben.
• Bei Patienten, die zuvor systemische Antikrebstherapien abgeschlossen haben, ist vor der Aufnahme in die Studie ein Intervall von 5 Arzneimittel-Halbwertszeiten oder 4 Wochen erforderlich, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Hinweis: Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom werden aufgrund des schnellen Verlaufs ihrer Krankheit von diesen Einschlusskriterien ausgenommen. Darüber hinaus dürfen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) ihre Erhaltungstherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga und unterstützender Knochentherapie (z. B. Denosumab [XGEVA], Zoledronsäure [Zometa]) fortsetzen. .
• Alle Patienten müssen mindestens eine metastatische oder primäre Läsion in Knochen, Lunge/Brust, Leber oder Nebenniere haben, die sich an einer anatomischen Stelle befindet, die für eine Strahlenbehandlung mit entweder 50 Gy in 4 Fraktionen, 60 Gy in 10 Fraktionen oder 30 Gy in 5 geeignet ist fx. Bei Patienten dürfen nicht mehr als 80 % der Leber durch Krebs verlagert sein.
• Eine wiederholte Bestrahlung in zuvor bestrahlten Feldern ist nach Ermessen des behandelnden Arztes zulässig
• Alter >= 18 Jahre
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin) haben. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder sich nicht in einem postmenopausalen Zustand befanden. Frauen im postmenopausalen Zustand unter 55 Jahren müssen einen Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen
• Frauen dürfen für die Dauer der Studie und 105 Tage NACH Abschluss der Studienbehandlung für die BMS-986218-Monotherapie, 155 Tage NACH Abschluss der Kombinationstherapie (BMS-986218 + Nivolumab) oder 5 Monate NACH Abschluss der Nivolumab-Erhaltungsbehandlung nicht stillen
• WOCBP, das eine Monotherapie oder Kombinationstherapie mit BMS-986218 erhält, muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden zu befolgen oder chirurgisch steril zu sein oder sich für die Dauer der Studie und 105 Tage NACH Abschluss der Studienbehandlung für BMS von heterosexuellen Aktivitäten zu enthalten. 986218 Monotherapie, 155 Tage NACH Abschluss der Kombinationstherapie (BMS-986218 + Nivolumab) oder 5 Monate NACH Abschluss der Nivolumab-Erhaltungstherapie. WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit, sollten sich aber dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben. Bei männlichen Teilnehmern während der Behandlung und 165 Tage NACH Ende der BMS-986218-Monotherapie oder 215 Tage NACH Ende der Kombinationstherapie (BMS-986218 + Nivolumab) oder 7 Monate NACH Abschluss der Nivolumab-Erhaltungsbehandlung Der Teilnehmer sollte kein Kind zeugen (Kondomgebrauch ist obligatorisch, auch bei Vasektomie) oder Sperma spenden. Örtliche Gesetze und Vorschriften können die Verwendung alternativer und/oder zusätzlicher Verhütungsmethoden vorschreiben
• Männliche Teilnehmer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden während der Monotherapiebehandlung mit BMS-986218 plus 5 Halbwertszeiten (75 Tage) von BMS-986218 plus 90 Tage für insgesamt 165 Tage nach dem Ende zu befolgen BMS-986218-Monotherapie oder 215 Tage nach Ende der Kombinationstherapie (BMS-986218 + Nivolumab) oder 7 Monate NACH Abschluss der Nivolumab-Erhaltungsbehandlung. Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten
• Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Teilnehmer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Prüfärzte müssen über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 % aufweisen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky > 60 %)
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert: (Die Verwendung von Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen, um diese Anforderungen zu erfüllen, ist 2 Wochen vor Studieneinschluss nicht erlaubt). Der Bluttest für die folgenden Analyten wird beim Screening/Basislinie und am ersten Tag jedes BMS-986218-Therapiezyklus durchgeführt
• Gesamtbilirubin = < 2,0 x Obergrenze des Normalwertes (ULN), ausgenommen Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die ein normales direktes Bilirubin aufweisen müssen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Vollblutzelle (WBC) >= 2500/uL
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/µL
• Blutplättchen >= 75K
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 40 ml/min (gemessen mit der Cockcroft-Gault-Formel)
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, vor Beginn der Therapie eine schriftliche Einwilligung zu lesen, zu verstehen und zu erteilen
• Patienten mit Hirnmetastasen werden eingeschlossen, solange sie keine neurologischen Symptome im Zusammenhang mit metastatischen Hirnläsionen aufweisen und keine Steroidtherapie oder Hirnmetastasen benötigen oder erhalten. Wir erlauben Patienten mit stabilen Hirnmetastasen (keine radiologische Progression für mindestens 4 Wochen nach Bestrahlung und/oder Operation oder 4 Wochen Beobachtung), die keine Steroide mehr für mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einnehmen, und ohne neue neurologische Anzeichen und Symptome (klinisch und radiologisch) für >= 4 Wochen, um in das Protokoll aufgenommen zu werden
• Patienten, die zuvor unter einer Immuntherapie wie Ipilimumab, Anti-PD-I, Anti-PDL-1 oder Talimogen Laherparepvec (T-VEC) Fortschritte gemacht haben, kommen in Frage, aber ein Fortschreiten der Immuntherapie ist nicht erforderlich

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen oder solche, bei denen das Risiko eines Aufflammens von Autoimmunerkrankungen oder immunbedingten Erkrankungen besteht
• Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit gut kontrolliertem Asthma und/oder leichter allergischer Rhinitis (saisonbedingte Allergien).

• Teilnehmer mit den folgenden Krankheitszuständen sind ebenfalls teilnahmeberechtigt:

  • Vitiligo.
  • Diabetes mellitus Typ 1.
  • Restliche Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert.
  • Euthyreote Teilnehmer mit Morbus Basedow in der Vorgeschichte (Teilnehmer mit Verdacht auf autoimmune Schilddrüsenerkrankungen müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung negativ auf Thyreoglobulin und Schilddrüsenperoxidase-Antikörper und Schilddrüsen-stimulierendes Immunglobulin [Ig] sein).
  • Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen aufgenommen werden
• Aktive Divertikulitis, intraabdomineller Abszess, gastrointestinale (GI) Obstruktion, abdominale Karzinomatose oder andere bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation
• Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation von unerwünschten Ereignissen (UE) verschleiert: z. ein Zustand, der mit häufigem Durchfall oder chronischen Hauterkrankungen, einer kürzlichen Operation oder Darmbiopsie, von der sich der Patient nicht erholt hat, oder einem teilweisen Mangel an endokrinen Organen verbunden ist
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Bekannter positiver Status des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder mit positivem Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (Ab) werden nur dann für die Aufnahme in Betracht gezogen, wenn die quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ ist
• Jede nicht-onkologische Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten (bis zu einem Monat vor oder nach einer Dosis von BMS-986218). Die Verwendung von inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffen (z. B. Fluzone) ist während der Studie ohne Einschränkung zulässig
• Gleichzeitige Therapie mit einem der folgenden: IL-2, Interferon oder andere Immuntherapieschemata, die nicht in Studien enthalten sind; zytotoxische Chemotherapie; Immunsuppressiva; andere Prüftherapien; oder chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden während der Behandlung mit BMS-986218 (solange der Steroidersatz größer ist als für den physiologischen Ersatz erforderlich, d. h. bei Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz)
• Vorgeschichte oder aktuelle Immunschwächekrankheit oder vorherige Behandlung, die die Immunfunktion beeinträchtigt, nach Ermessen des behandelnden Arztes
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation
• Patienten, die frühere Immunonkologie (IO)-Medikamente mit Nebenwirkungen (Grad 4 oder höher) nicht vertragen, die durch die Behandlung nicht behoben werden konnten, sollten ausgeschlossen werden
• Patienten, die zuvor ein Anti-CTLA4-NF-Medikament erhalten haben oder bei denen es zu einer Progression gekommen ist
• Absolute Lymphozytenzahl unter 0,4 x 10^9/L