Anti-CTLA4-NF mAb (BMS986218), nivolumab a stereotaktická tělesná radiační terapie pro léčbu metastatických solidních malignit

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený solidní metastatický karcinom s alespoň jednou metastatickou nebo primární lézí v kosti, nadledvinách, játrech nebo plicích/hrudníku.
• U pacientů, kteří dokončili předchozí systémové protirakovinné terapie, je před zařazením do studie vyžadován interval 5 poločasů léčiva nebo 4 týdny, podle toho, co je kratší. Poznámka: Pacienti s anaplastickým karcinomem štítné žlázy budou z tohoto kritéria pro zařazení osvobozeni vzhledem k rychlé trajektorii jejich onemocnění. Kromě toho bude pacientům s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC) umožněno pokračovat v udržovací léčbě analogy hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) a podpůrné kostní terapii (např. .
• Všichni pacienti musí mít alespoň jednu metastatickou nebo primární lézi v kosti, plicích/hrudníku, játrech nebo nadledvinkách umístěnou v anatomické lokalitě přístupné radiační léčbě buď 50 Gy ve 4 frakcích, 60 Gy v 10 frakcích nebo 30 Gy v 5 fx. Pacienti nemusí mít více než 80 % vytlačených jater kvůli rakovině.
• Opakované záření v dříve vyzařovaných polích bude povoleno podle uvážení ošetřujícího lékaře
• Věk >= 18 let
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu) do 24 hodin před zahájením studijní léčby. Subjekty ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly v postmenopauzálním stavu. Ženy v postmenopauzálním stavu mladší 55 let musí mít hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml k potvrzení menopauzy
• Ženy nesmí kojit po dobu trvání studie a 105 dní PO dokončení studijní léčby pro monoterapii BMS-986218, 155 dní PO dokončení kombinované léčby (BMS-986218 + nivolumab) nebo 5 měsíců PO dokončení udržovací léčby nivolumabem
• WOCBP, který je léčen monoterapií nebo kombinovanou terapií s BMS-986218, musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce nebo bude chirurgicky sterilní, nebo se zdrží heterosexuální aktivity po dobu trvání studie a 105 dní PO dokončení studie léčby BMS- 986218 monoterapeutická léčba, 155 dní PO dokončení kombinované terapie (BMS-986218 + nivolumab) nebo 5 měsíců PO dokončení udržovací léčby nivolumabem. WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeny od požadavků na antikoncepci, ale přesto by měly podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části. V případě mužských účastníků v průběhu léčby a 165 dní PO ukončení monoterapie BMS-986218 nebo 215 dní PO ukončení léčby kombinovanou terapií (BMS-986218 + nivolumab) nebo 7 měsíců PO dokončení udržovací léčby nivolumabem účastník by neměl zplodit dítě (používání kondomu je povinné, i když vasektomii) nebo darovat sperma. Místní zákony a předpisy mohou vyžadovat použití alternativních a/nebo doplňkových metod antikoncepce
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že budou dodržovat pokyny pro metody antikoncepce během monoterapie BMS-986218 plus 5 poločasů (75 dní) BMS-986218 plus 90 dní celkem 165 dní po ukončení monoterapeutická léčba BMS-986218 nebo 215 dní po ukončení léčby kombinovanou terapií (BMS-986218 + nivolumab), nebo 7 měsíců PO dokončení udržovací léčby nivolumabem. Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu
• Vyšetřovatelé poradí WOCBP a mužským účastníkům, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé by měli poradit ohledně používání vysoce účinných metod antikoncepce, které mají míru selhání < 1 %, pokud jsou používány důsledně a správně
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 (Karnofsky > 60 %)
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: (použití růstových faktorů nebo krevní transfuze k dosažení těchto požadavků není povoleno 2 týdny před zařazením do studie). Krevní test pro následující analyty bude proveden při screeningu/základní linii a v první den každého terapeutického cyklu BMS-986218
• Celkový bilirubin =< 2,0 x horní hranice normálu (ULN), kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 násobek institucionální horní hranice normálu
• Celá krvinka (WBC) >= 2500/ul
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/ul
• Krevní destičky >= 75K
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) >= 40 ml/min (měřeno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Pacienti musí být ochotni a schopni přezkoumat, pochopit a poskytnout písemný souhlas před zahájením léčby
• Pacienti s mozkovými metastázami budou zahrnuti, pokud nebudou mít neurologické symptomy související s metastatickými lézemi mozku a nepotřebují ani nedostávají steroidní terapii nebo mozkové metastázy. Umožníme pacientům se stabilními metastázami v mozku (bez radiografické progrese po dobu alespoň 4 týdnů po ozařování a/nebo operaci nebo 4 týdny pozorování), kteří již neužívají steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou studijní léčby a bez nové neurologické příznaky a symptomy (klinicky a rentgenově) po dobu >= 4 týdnů, aby se zapsali do protokolu
• Pacienti, u kterých dříve progredovali imunoterapií, jako je ipilimumab, anti-PD-I, anti-PDL-1 nebo talimogen laherparepvec (T-VEC), budou způsobilí, ale progrese na imunoterapii není nutná

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s aktivními, známými nebo suspektními autoimunitními poruchami nebo pacienti, u kterých existuje riziko vzplanutí autoimunity nebo onemocnění souvisejících s imunitou
• Způsobilí jsou účastníci s dobře kontrolovaným astmatem a/nebo mírnou alergickou rýmou (sezónní alergie).

• Způsobilí jsou také účastníci s následujícími onemocněními:

  • vitiligo.
  • Diabetes mellitus 1. typu.
  • Reziduální hypotyreóza způsobená autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci.
  • Euthyroidní účastníci s Graveovou chorobou v anamnéze (účastníci s podezřením na autoimunitní poruchy štítné žlázy musí být negativní na tyreoglobulin a protilátky proti tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu [Ig] před první dávkou studijní léčby).
  • Psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat
• Aktivní divertikulitida, intraabdominální absces, gastrointestinální (GI) obstrukce, abdominální karcinomatóza nebo jiné známé rizikové faktory pro perforaci střeva
• Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích příhod (AE): např. stav spojený s častými průjmy nebo chronickými kožními onemocněními, nedávným chirurgickým zákrokem nebo biopsií tlustého střeva, ze kterého se pacient nezotavil, nebo částečným nedostatkem endokrinních orgánů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, městnavé srdeční selhání v anamnéze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Známý pozitivní stav na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo s pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B. Pacienti s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C (Ab) budou zvažováni pro zařazení pouze v případě, že kvantitativní polymerázová řetězová reakce (PCR) bude negativní
• Jakákoli neonkologická vakcínová terapie používaná k prevenci infekčních onemocnění (po dobu až jednoho měsíce před nebo po jakékoli dávce BMS-986218). Použití inaktivovaných vakcín proti sezónní chřipce (např. Fluzone) bude ve studii povoleno bez omezení
• Souběžná léčba kterýmkoli z následujících: IL-2, interferon nebo jiné režimy imunoterapie, které nejsou předmětem studie; cytotoxická chemoterapie; imunosupresivní činidla; jiné výzkumné terapie; nebo chronické užívání systémových kortikosteroidů při užívání BMS-986218 (pokud je náhrada steroidů větší, než je potřeba pro fyziologickou náhradu, tj. při hypotyreóze, nedostatečnosti nadledvin)
• Anamnéza nebo současná imunodeficitní onemocnění nebo předchozí léčba ohrožující imunitní funkce podle uvážení ošetřujícího lékaře
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo orgánový aloštěp
• Pacienti, kteří netolerovali předchozí imunoonkologické (IO) léky s vedlejšími účinky (stupeň 4 nebo vyšší), které nebylo možné odstranit léčbou, by měli být vyloučeni
• Pacienti, kteří dříve dostávali nebo progredovali na jakémkoli anti-CTLA4-NF léku
• Absolutní počet lymfocytů pod 0,4 x 10^9/l