MAb anty-CTLA4-NF (BMS986218), niwolumab i stereotaktyczna radioterapia ciała w leczeniu litych nowotworów złośliwych z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologiczne potwierdzenie raka litego z przerzutami z co najmniej jedną zmianą przerzutową lub pierwotną w kości, nadnerczach, wątrobie lub płucach/klatce piersiowej.
• Pacjenci, którzy ukończyli wcześniejsze ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe, przed włączeniem do badania muszą zachować odstęp wynoszący 5 okresów półtrwania leku lub 4 tygodnie, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Uwaga: pacjenci z rakiem anaplastycznym tarczycy zostaną zwolnieni z tego kryterium włączenia, biorąc pod uwagę szybki przebieg ich choroby. Ponadto pacjenci z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (CRPC) będą mogli kontynuować terapię podtrzymującą analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) i wspomagającą terapię kości (np. denosumab [XGEVA], kwas zoledronowy [Zometa]) .
• Wszyscy pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę przerzutową lub pierwotną w kości, płucu/klatce piersiowej, wątrobie lub nadnerczach zlokalizowaną w miejscu anatomicznym nadającym się do radioterapii 50 Gy w 4 frakcjach, 60 Gy w 10 frakcjach lub 30 Gy w 5 fx. Pacjenci mogą mieć nie więcej niż 80% przemieszczenia wątroby w wyniku raka.
• Powtórne napromienianie w polach uprzednio napromieniowanych będzie dozwolone według uznania lekarza prowadzącego
• Wiek >= 18 lat
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjentki mogące zajść w ciążę to te, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były w stanie pomenopauzalnym. Kobiety w stanie pomenopauzalnym w wieku poniżej 55 lat muszą mieć poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę
• Kobiety nie mogą karmić piersią przez czas trwania badania i 105 dni PO zakończeniu badania w przypadku leczenia monoterapią BMS-986218, 155 dni PO zakończeniu leczenia skojarzonego (BMS-986218 + niwolumab) lub 5 miesięcy PO zakończeniu leczenia podtrzymującego niwolumabem
• WOCBP otrzymujący monoterapię lub terapię skojarzoną BMS-986218 musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji lub poddać się chirurgicznej sterylności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania i 105 dni PO zakończeniu badania leczenia z powodu BMS- 986218 monoterapia, 155 dni PO zakończeniu terapii skojarzonej (BMS-986218 + niwolumab) lub 5 miesięcy PO zakończeniu leczenia podtrzymującego niwolumabem. WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z wymogu antykoncepcji, ale nadal powinni przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji. W przypadku uczestników płci męskiej w trakcie leczenia i 165 dni PO zakończeniu leczenia monoterapią BMS-986218 lub 215 dni PO zakończeniu leczenia skojarzonego (BMS-986218 + niwolumab) lub 7 miesięcy PO zakończeniu leczenia podtrzymującego niwolumabem uczestnik nie powinien spłodzić dziecka (stosowanie prezerwatywy jest obowiązkowe, nawet po wazektomii) ani być dawcą nasienia. Lokalne przepisy i regulacje mogą wymagać stosowania alternatywnych i/lub dodatkowych metod antykoncepcji
• Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji podczas monoterapii BMS-986218 plus 5 okresów półtrwania (75 dni) BMS-986218 plus 90 dni przez łącznie 165 dni po zakończeniu BMS-986218 w monoterapii lub 215 dni po zakończeniu terapii skojarzonej (BMS-986218 + niwolumab) lub 7 miesięcy PO zakończeniu leczenia podtrzymującego niwolumabem. Ponadto uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie
• Badacze powinni doradzać WOCBP i uczestnikom płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, na temat znaczenia zapobiegania ciąży i implikacji nieoczekiwanej ciąży. Badacze powinni doradzać w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzeń wynosi < 1%, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky > 60%)
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej: (stosowanie czynników wzrostu lub transfuzja krwi w celu spełnienia tych wymagań nie jest dozwolone na 2 tygodnie przed włączeniem do badania). Badanie krwi dla następujących analitów zostanie przeprowadzone podczas badania przesiewowego/wyjściowego i pierwszego dnia każdego cyklu terapii BMS-986218
• Bilirubina całkowita =< 2,0 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć prawidłowy poziom bilirubiny bezpośredniej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 X górna granica normy w placówce
• Krwinka pełna (WBC) >= 2500/ul
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul
• płytki krwi >= 75 tys
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Kreatynina =< 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) >= 40 ml/min (mierzony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przejrzenia, zrozumienia i wyrażenia pisemnej zgody przed rozpoczęciem terapii
• Pacjenci z przerzutami do mózgu zostaną włączeni, o ile są wolni od objawów neurologicznych związanych z przerzutami do mózgu i nie wymagają ani nie otrzymują terapii sterydowej ani przerzutów do mózgu. Zezwolimy pacjentom ze stabilnymi przerzutami do mózgu (brak progresji radiologicznej przez co najmniej 4 tygodnie po radioterapii i/lub operacji lub 4 tygodnie obserwacji), nieprzyjmujących już sterydów przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i bez nowe oznaki i objawy neurologiczne (kliniczne i radiologiczne) przez >= 4 tygodnie w celu włączenia do protokołu
• Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła progresja po immunoterapii, takiej jak ipilimumab, anty-PD-I, anty-PDL-1 lub talimogen laherparepvec (T-VEC), będą się kwalifikować, ale progresja po immunoterapii nie jest wymagana

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z czynnymi, rozpoznanymi lub podejrzewanymi zaburzeniami autoimmunologicznymi lub zagrożeni zaostrzeniem chorób autoimmunologicznych lub chorób o podłożu immunologicznym
• Kwalifikują się uczestnicy z dobrze kontrolowaną astmą i/lub łagodnym alergicznym nieżytem nosa (alergie sezonowe).

• Kwalifikują się również uczestnicy z następującymi schorzeniami:

  • bielactwo.
  • Cukrzyca typu 1.
  • Resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana stanem autoimmunologicznym, wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej.
  • Uczestnicy z eutyreozą z chorobą Gravesa-Basedowa w wywiadzie (uczestnicy z podejrzeniem autoimmunologicznych zaburzeń tarczycy muszą mieć ujemny wynik testu na tyreoglobulinę i przeciwciała przeciw peroksydazie tarczycowej oraz immunoglobulinę stymulującą tarczycę [Ig] przed pierwszą dawką badanego leku).
  • Łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, w przypadku których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą być rejestrowane
• Czynne zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego, rakowatość jamy brzusznej lub inne znane czynniki ryzyka perforacji jelita
• Każdy podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza spowoduje, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych (AE): np. stan związany z częstymi biegunkami lub przewlekłymi chorobami skóry, niedawną operacją lub biopsją okrężnicy, po której pacjent nie wyzdrowiał, lub częściowymi niedoborami narządów wydzielania wewnętrznego
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) dodatni status lub pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (Ab) będą brani pod uwagę przy włączeniu tylko wtedy, gdy ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) będzie ujemna
• Jakakolwiek nieonkologiczna terapia szczepionkowa stosowana w zapobieganiu chorobom zakaźnym (do jednego miesiąca przed lub po dowolnej dawce BMS-986218). Stosowanie inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie sezonowej (np. Fluzone) będzie dozwolone w badaniach bez ograniczeń
• Jednoczesna terapia z którymkolwiek z następujących: IL-2, interferon lub inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem; chemioterapia cytotoksyczna; środki immunosupresyjne; inne eksperymentalne terapie; lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów podczas przyjmowania BMS-986218 (o ile wymiana steroidów jest większa niż wymagana do fizjologicznej wymiany, tj. w niedoczynności tarczycy, niewydolności nadnerczy)
• Historia lub obecna choroba niedoboru odporności lub wcześniejsze leczenie upośledzające funkcje odpornościowe według uznania lekarza prowadzącego
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub alloprzeszczep narządu
• Należy wykluczyć pacjentów z nietolerancją wcześniejszych leków immunoonkologicznych (IO) z działaniami niepożądanymi (stopień 4 lub wyższy), których nie można było usunąć za pomocą leczenia
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali jakikolwiek lek anty-CTLA4-NF lub u których wystąpiła progresja
• Bezwzględna liczba limfocytów poniżej 0,4 x 10^9/L