Anti-CTLA4-NF mAb (BMS986218), nivolumab és sztereotaktikus testsugárterápia áttétes szilárd rosszindulatú daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag meg kell erősíteniük a szolid áttétes rákot, legalább egy metasztatikus vagy primer csont-, mellékvese-, máj- vagy tüdő-/mellkasi lézióval.
• Azoknál a betegeknél, akik korábban szisztémás rákellenes terápiát végeztek, 5 gyógyszeres felezési idő vagy 4 hetes intervallum szükséges a vizsgálatba való felvétel előtt. Megjegyzés: az anaplasztikus pajzsmirigykarcinómában szenvedő betegeket betegségük gyors lefolyása miatt mentesítjük e felvételi kritérium alól. Ezenkívül az áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő betegek folytathatják a fenntartó terápiát gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analóg szerekkel és támogató csontterápiával (pl. denosumab [XGEVA], zoledronsav [Zometa]). .
• Minden betegnek legalább egy áttétes vagy primer lézióval kell rendelkeznie a csontban, a tüdőben/mellkasban, a májban vagy a mellékvesében olyan anatómiai helyen, amely alkalmas sugárkezelésre 50 Gy 4 frakcióban, 60 Gy 10 frakcióban vagy 30 Gy 5 frakcióban. fx. Előfordulhat, hogy a betegek májának legfeljebb 80%-a rák miatt elmozdult.
• A korábban kisugárzott területen ismételt besugárzás a kezelőorvos döntése alapján megengedett
• Életkor >= 18 év
• A fogamzóképes nők (WOCBP) terhességi tesztje negatív szérum- vagy vizeletvizsgálattal (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin egység) legyen a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 24 órán belül. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket nem műtétileg sterilizáltak, vagy nem voltak posztmenopauzás állapotban. Az 55 év alatti posztmenopauzális nőknél a szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje >40 mIU/ml kell legyen a menopauza megerősítéséhez
• A nők nem szoptathatnak a vizsgálat időtartama alatt és a BMS-986218 monoterápiás kezelés befejezése után 105 napig, a kombinált terápia (BMS-986218 + nivolumab) befejezése után 155 nappal vagy a nivolumab fenntartó kezelés befejezése után 5 hónappal.
• A BMS-986218-mal monoterápiás vagy kombinált terápiás kezelésben részesülő WOCBP-nek el kell fogadnia a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat, vagy műtétileg sterilnek kell lennie, vagy tartózkodnia kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat idejére és a BMS-vizsgálati kezelés befejezése után 105 napig. 986218 monoterápiás kezelés, 155 nappal a kombinált terápia (BMS-986218 + nivolumab) befejezése után vagy 5 hónappal a nivolumab fenntartó kezelés befejezése után. Azok a WOCBP-k, akik folyamatosan nem heteroszexuálisan aktívak, mentesülnek a fogamzásgátlási kötelezettség alól, de az ebben a részben leírtak szerint terhességi teszten is át kell esniük. Férfi résztvevők esetében a kezelés ideje alatt és a BMS-986218 monoterápiás kezelés befejezése után 165 nappal vagy a kombinált terápia (BMS-986218 + nivolumab) befejezése után 215 nappal vagy a nivolumab fenntartó kezelés befejezése után 7 hónappal a résztvevő ne szüljön gyermeket (óvszer használata kötelező, még akkor sem, ha vazektomizálják), és ne adjon spermát. A helyi törvények és előírások megkövetelhetik az alternatív és/vagy kiegészítő fogamzásgátlási módszerek alkalmazását
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi résztvevőknek el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszerekre vonatkozó utasításokat a BMS-986218 monoterápiás kezelés során plusz 5 felezési idő (75 nap) a BMS-986218 plusz 90 nap, összesen 165 napig a kezelés befejezése után. BMS-986218 monoterápiás kezelés vagy 215 nappal a kombinált terápia befejezése után (BMS-986218 + nivolumab), vagy 7 hónappal a nivolumab fenntartó kezelés befejezése után. Ezenkívül a férfi résztvevőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a spermaadástól ez idő alatt
• A nyomozóknak tanácsot kell adniuk a WOCBP-nek és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi résztvevőknek a terhesség megelőzésének fontosságáról és a váratlan terhesség következményeiről. A nyomozóknak tanácsot kell adniuk olyan rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek használatára vonatkozóan, amelyek következetes és helyes alkalmazása esetén a sikertelenség aránya 1%-nál kisebb
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0-1 (Karnofsky > 60%)
• A betegeknek normál szerv- és csontvelőműködéssel kell rendelkezniük az alábbiak szerint: (növekedési faktorok vagy vérátömlesztés alkalmazása ezen követelmények teljesítése érdekében 2 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt nem megengedett). A következő analitok vérvizsgálatát a szűréskor/alapvonalon és minden BMS-986218 terápiás ciklus első napján végzik el
• Összes bilirubin = < 2,0-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknek normál direkt bilirubinszinttel kell rendelkezniük
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzferáz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Teljes vérsejt (WBC) >= 2500/uL
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/uL
• Vérlemezkék >= 75K
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 x ULN, vagy kreatinin clearance (CrCl) >= 40 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján mérve)
• A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy áttekintsék, megértsék és írásos beleegyezést adjanak a terápia megkezdése előtt
• Az agyi metasztázisban szenvedő betegek mindaddig szerepelnek, amíg mentesek az áttétes agyi elváltozásokhoz kapcsolódó neurológiai tünetektől, és nem igényelnek vagy kapnak szteroidterápiát vagy agyi áttétet. Lehetővé tesszük azoknak a betegeknek, akiknek stabil agyi áttétjei vannak (radiológiai progresszió legalább 4 hétig a besugárzás és/vagy műtét vagy 4 hét megfigyelés után), már nem szednek szteroidokat a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 2 hétig, és nem szednek új neurológiai jelek és tünetek (klinikailag és radiográfiailag) több mint 4 hétig a protokollba való felvételhez
• Azok a betegek, akiknél az immunterápia, például az ipilimumab, az anti-PD-I, az anti-PDL-1 vagy a talimogén laherparepvec (T-VEC) már előrehaladott, jogosultak lesznek, de az immunterápia progressziója nem szükséges

Kizárási kritériumok:

• Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő betegek, vagy akiknél fennáll az autoimmun vagy immunrendszeri betegségek fellángolásának kockázata
• Jól kontrollált asztmában és/vagy enyhe allergiás rhinitisben (szezonális allergiában) szenvedő résztvevők jogosultak

• A következő betegségekben szenvedők is jogosultak:

  • Vitiligo.
  • 1-es típusú diabetes mellitus.
  • Csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapot miatti maradék pajzsmirigy-alulműködés.
  • Euthyroid résztvevők, akiknek a kórelőzményében Grave-kór szerepel (a feltételezett autoimmun pajzsmirigy-rendellenességben szenvedőknek negatívnak kell lenniük a tiroglobulin és a pajzsmirigy-peroxidáz antitestekre és a pajzsmirigy-stimuláló immunglobulinra [Ig] a vizsgálati kezelés első adagja előtt).
  • Szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok beiratkozása megengedett.
• Aktív diverticulitis, intraabdominalis tályog, gasztrointesztinális (GI) elzáródás, hasi carcinomatosis vagy a bélperforáció egyéb ismert kockázati tényezői
• Bármilyen mögöttes egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely a Vizsgáló véleménye szerint veszélyessé teszi a vizsgált gyógyszer alkalmazását, vagy elhomályosítja a nemkívánatos események (AE) értelmezését: pl. gyakori hasmenéssel vagy krónikus bőrbetegségekkel, közelmúltban végzett műtéttel vagy vastagbélbiopsziával kapcsolatos állapot, amelyből a beteg nem gyógyult meg, vagy részleges endokrin szervi hiányosságok
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a kórtörténetben szereplő pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív státusz vagy pozitív hepatitis B felületi antigén teszt. A hepatitis C antitesttel (Ab) pozitív betegek felvételét csak akkor veszik figyelembe, ha a kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) negatív.
• Bármilyen nem onkológiai vakcinaterápia, amelyet fertőző betegségek megelőzésére használnak (legfeljebb egy hónapig a BMS-986218 bármely adagja előtt vagy után). Az inaktivált szezonális influenza elleni vakcinák (pl. Fluzone) használata korlátozás nélkül engedélyezett lesz a vizsgálatok során
• Egyidejű terápia a következők bármelyikével: IL-2, interferon vagy más nem vizsgálati immunterápiás sémák; citotoxikus kemoterápia; immunszuppresszív szerek; egyéb vizsgálati terápiák; vagy szisztémás kortikoszteroidok krónikus alkalmazása a BMS-986218 kezelés alatt (amíg a szteroidpótlás nagyobb, mint amennyi a fiziológiás pótláshoz szükséges, azaz pajzsmirigy alulműködésben, mellékvese-elégtelenségben)
• A kórelőzményben vagy jelenleg fennálló immunhiányos betegség, vagy a kezelőorvos döntése alapján az immunrendszer működését veszélyeztető korábbi kezelés
• Korábbi allogén őssejt-transzplantáció vagy szervallograft
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akik nem tolerálták a korábbi immunonkológiai (IO) gyógyszereket olyan mellékhatásokkal (4-es vagy annál magasabb fokozatú), amelyeket kezeléssel nem lehetett megoldani.
• Olyan betegek, akik korábban bármilyen anti-CTLA4-NF gyógyszert kaptak vagy előrehaladott állapotban voltak
• Abszolút limfocitaszám 0,4 x 10^9/l alatt