MAb anti-CTLA4-NF (BMS986218), nivolumab y radioterapia corporal estereotáctica para el tratamiento de neoplasias malignas sólidas metastásicas

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener confirmación histológica de cáncer metastásico sólido con al menos una lesión metastásica o primaria en el hueso, suprarrenal, hígado o pulmón/tórax.
• Los pacientes que hayan completado terapias anticancerosas sistémicas previas, se requiere un intervalo de 5 semividas del fármaco o 4 semanas, lo que sea más corto, antes de inscribirse en el estudio. Nota: los pacientes con carcinoma anaplásico de tiroides quedarán exentos de este criterio de inclusión dada la rápida evolución de su enfermedad. Además, los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC) podrán continuar su terapia de mantenimiento con agentes análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y terapia ósea de apoyo (p. ej., denosumab [XGEVA], ácido zoledrónico [Zometa]) .
• Todos los pacientes deben tener al menos una lesión metastásica o primaria dentro del hueso, pulmón/tórax, hígado o suprarrenal ubicada en una ubicación anatómica susceptible de radioterapia con 50 Gy en 4 fracciones, 60 Gy en 10 fracciones o 30 Gy en 5 fx. Los pacientes no pueden tener más del 80 % del hígado desplazado por el cáncer.
• Se permitirá repetir la radiación en campos previamente radiados a discreción del médico tratante.
• Edad >= 18 años
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado en estado posmenopáusico. Las mujeres en estado posmenopáusico menores de 55 años deben tener un nivel sérico de hormona folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia.
• Las mujeres no deben amamantar durante la duración del estudio y 105 días DESPUÉS de completar el tratamiento del estudio para el tratamiento de monoterapia con BMS-986218, 155 días DESPUÉS de completar la terapia combinada (BMS-986218 + nivolumab) o 5 meses DESPUÉS de completar el tratamiento de mantenimiento con nivolumab
• Los WOCBP que reciben monoterapia o tratamiento de terapia combinada con BMS-986218 deben aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante la duración del estudio y 105 días DESPUÉS de completar el tratamiento del estudio para BMS- 986218 tratamiento en monoterapia, 155 días DESPUÉS de completar la terapia combinada (BMS-986218 + nivolumab) o 5 meses DESPUÉS de completar el tratamiento de mantenimiento con nivolumab. Las mujeres de sexo femenino que no son heterosexualmente activas de manera continua están exentas de los requisitos de anticoncepción, pero aun así deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección. En el caso de los participantes masculinos, durante el curso del tratamiento y 165 días DESPUÉS de finalizar el tratamiento de monoterapia con BMS-986218 o 215 días DESPUÉS de finalizar el tratamiento de terapia combinada (BMS-986218 + nivolumab) o 7 meses DESPUÉS de finalizar el tratamiento de mantenimiento con nivolumab el participante no debe engendrar un hijo (el uso del condón es obligatorio, incluso si vasectomizado) o donar esperma. Las leyes y regulaciones locales pueden exigir el uso de métodos anticonceptivos alternativos y/o adicionales
• Los participantes masculinos sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de métodos anticonceptivos durante el tratamiento de monoterapia con BMS-986218 más 5 vidas medias (75 días) de BMS-986218 más 90 días para un total de 165 días después del final del BMS-986218 tratamiento en monoterapia o 215 días después de finalizar el tratamiento de terapia combinada (BMS-986218 + nivolumab), o 7 meses DESPUÉS de finalizar el tratamiento de mantenimiento con nivolumab. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.
• Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los participantes masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos que tengan una tasa de falla de < 1% cuando se usan de manera constante y correcta.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1 (Karnofsky > 60%)
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación: (no se permite el uso de factores de crecimiento o transfusiones de sangre para lograr estos requisitos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio). El análisis de sangre para los siguientes analitos se realizará en la selección/basal y el primer día de cada ciclo de terapia BMS-986218
• Bilirrubina total =< 2,0 x límite superior normal (LSN), excepto los participantes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina directa normal
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Célula de sangre entera (WBC) >= 2500/uL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/uL
• Plaquetas >= 75K
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina =< 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 40 ml/min (medido con la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de revisar, comprender y dar su consentimiento por escrito antes de comenzar la terapia.
• Se incluirán pacientes con metástasis cerebrales siempre que estén libres de síntomas neurológicos relacionados con lesiones cerebrales metastásicas y no requieran o reciban terapia con esteroides o metástasis cerebrales. Permitiremos que los pacientes con metástasis cerebrales estables (sin progresión radiográfica durante al menos 4 semanas después de la radiación y/o cirugía o 4 semanas de observación), que ya no tomen esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no nuevos signos y síntomas neurológicos (clínicos y radiográficos) durante >= 4 semanas para inscribirse en el protocolo
• Los pacientes que hayan progresado previamente con inmunoterapia como ipilimumab, anti-PD-I, anti-PDL-1 o talimogene laherparepvec (T-VEC) serán elegibles, pero no se requiere progresión con inmunoterapia.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con trastornos autoinmunes activos, conocidos o sospechosos o aquellos que están en riesgo de brote de autoinmunidad o enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario
• Los participantes con asma bien controlada y/o rinitis alérgica leve (alergias estacionales) son elegibles

• Los participantes con las siguientes enfermedades también son elegibles:

  • Vitíligo.
  • Diabetes mellitus tipo 1.
  • Hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal.
  • Participantes eutiroideos con antecedentes de enfermedad de Graves (los participantes con sospecha de trastornos tiroideos autoinmunes deben ser negativos para tiroglobulina y anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea e inmunoglobulina estimulante de la tiroides [Ig] antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
  • La psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o las afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse
• Diverticulitis activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI), carcinomatosis abdominal u otros factores de riesgo conocidos de perforación intestinal
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos (AA): p. una condición asociada con diarrea frecuente o condiciones crónicas de la piel, cirugía reciente o biopsia colónica de la cual el paciente no se ha recuperado, o deficiencias parciales de órganos endocrinos
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Estado positivo conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o con prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B. Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C (Ab) positivos serán considerados para la inscripción solo si la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR) es negativa.
• Cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta un mes antes o después de cualquier dosis de BMS-986218). El uso de vacunas inactivadas contra la influenza estacional (p. ej., Fluzone) se permitirá en el estudio sin restricciones.
• Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: IL-2, interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; otras terapias en investigación; o uso crónico de corticosteroides sistémicos mientras recibe BMS-986218 (siempre que el reemplazo de esteroides sea mayor que lo que se requiere para el reemplazo fisiológico, es decir, en hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal)
• Antecedentes o enfermedad de inmunodeficiencia actual o tratamiento previo que compromete la función inmunológica a discreción del médico tratante
• Trasplante alogénico previo de células madre o aloinjerto de órganos
• Los pacientes que eran intolerantes a los medicamentos inmunooncológicos (IO) previos con efectos secundarios (grado 4 o mayor) que no pudieron resolverse con el tratamiento, deben ser excluidos.
• Pacientes que hayan recibido previamente o hayan progresado con cualquier fármaco anti-CTLA4-NF
• Recuento absoluto de linfocitos por debajo de 0,4 x 10^9/L