MAb anti-CTLA4-NF (BMS986218), nivolumab e radioterapia estereotáxica corporal para o tratamento de neoplasias sólidas metastáticas

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter confirmação histológica de câncer metastático sólido com pelo menos uma lesão metastática ou primária no osso, adrenal, fígado ou pulmão/tórax.
• Pacientes que concluíram terapias anticancerígenas sistêmicas anteriores, um intervalo de 5 meias-vidas de drogas ou 4 semanas, o que for mais curto, é necessário antes da inscrição no estudo. Observação: pacientes com carcinoma anaplásico de tireoide serão dispensados ​​deste critério de inclusão devido à rápida trajetória de sua doença. Além disso, os pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (CRPC) poderão continuar sua terapia de manutenção com agentes análogos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) e terapia óssea de suporte (por exemplo, denosumabe [XGEVA], ácido zoledrônico [Zometa]) .
• Todos os pacientes devem ter pelo menos uma lesão metastática ou primária dentro do osso, pulmão/tórax, fígado ou adrenal localizada em uma localização anatômica passível de tratamento com radiação com 50 Gy em 4 frações, 60 Gy em 10 frações ou 30 Gy em 5 frações fx. Os pacientes podem não ter mais de 80% do fígado deslocado pelo câncer.
• A repetição da radiação em campos previamente irradiados será permitida a critério do médico assistente
• Idade >= 18 anos
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana) dentro de 24 horas antes do início do tratamento do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estão em estado pós-menopausa. Mulheres em estado pós-menopausa com menos de 55 anos devem ter um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa
• As mulheres não devem estar amamentando durante o estudo e 105 dias APÓS a conclusão do tratamento do estudo para o tratamento de monoterapia BMS-986218, 155 dias APÓS a conclusão da terapia combinada (BMS-986218 + nivolumab) ou 5 meses APÓS a conclusão do tratamento de manutenção com nivolumab
• WOCBP recebendo tratamento de monoterapia ou terapia combinada com BMS-986218 deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção ou ser cirurgicamente estéril, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo e 105 dias APÓS a conclusão do tratamento do estudo para BMS- 986218 tratamento de monoterapia, 155 dias APÓS o término da terapia combinada (BMS-986218 + nivolumab) ou 5 meses APÓS o término do tratamento de manutenção com nivolumab. WOCBP que continuamente não são heterossexuais ativas estão isentas de requisitos contraceptivos, mas ainda assim devem passar por testes de gravidez conforme descrito nesta seção. No caso de participantes do sexo masculino, durante o tratamento e 165 dias APÓS o término do tratamento de monoterapia com BMS-986218 ou 215 dias APÓS o término do tratamento de terapia combinada (BMS-986218 + nivolumab) ou 7 meses APÓS o término do tratamento de manutenção com nivolumab o participante não deve ser pai de uma criança (o uso de preservativo é obrigatório, mesmo que seja vasectomizado) ou doar esperma. As leis e regulamentos locais podem exigir o uso de métodos contraceptivos alternativos e/ou adicionais
• Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para métodos de contracepção durante o tratamento de monoterapia com BMS-986218 mais 5 meias-vidas (75 dias) de BMS-986218 mais 90 dias para um total de 165 dias após o final do Tratamento de monoterapia BMS-986218 ou 215 dias após o término do tratamento de terapia combinada (BMS-986218 + nivolumab), ou 7 meses APÓS a conclusão do tratamento de manutenção com nivolumab. Além disso, os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período.
• Os investigadores devem aconselhar o WOCBP e os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com o WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes que tenham uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky > 60%)
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido abaixo: (o uso de fatores de crescimento ou transfusão de sangue para atingir esses requisitos não é permitido 2 semanas antes da inscrição no estudo). O exame de sangue para os seguintes analitos será realizado na triagem/linha de base e no primeiro dia de cada ciclo de terapia BMS-986218
• Bilirrubina total =< 2,0 x limite superior do normal (LSN), exceto participantes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina direta normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Célula sanguínea total (WBC) >= 2500/uL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL
• Plaquetas >= 75K
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Creatinina =< 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina (CrCl) >= 40 mL/min (medida usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de revisar, entender e fornecer consentimento por escrito antes de iniciar a terapia
• Os pacientes com metástase cerebral serão incluídos desde que não apresentem sintomas neurológicos relacionados a lesões cerebrais metastáticas e não necessitem ou recebam terapia com esteroides ou metástase cerebral. Permitiremos que pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​(sem progressão radiográfica por pelo menos 4 semanas após a radiação e/ou cirurgia ou 4 semanas de observação), que não estejam mais tomando esteróides por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e sem novos sinais e sintomas neurológicos (clínica e radiograficamente) por >= 4 semanas para se inscrever no protocolo
• Os pacientes que progrediram anteriormente em imunoterapia, como ipilimumabe, anti-PD-I, anti-PDL-1 ou talimogene laherparepvec (T-VEC), serão elegíveis, mas a progressão na imunoterapia não é necessária

Critério de exclusão:

• Pacientes com doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas ou com risco de surto de autoimunidade ou doenças relacionadas ao sistema imunológico
• Participantes com asma bem controlada e/ou rinite alérgica leve (alergias sazonais) são elegíveis

• Participantes com as seguintes condições de doença também são elegíveis:

  • Vitiligo.
  • Diabetes melito tipo 1.
  • Hipotireoidismo residual devido a condição autoimune requerendo apenas reposição hormonal.
  • Participantes eutireoidianos com histórico de doença de Graves (participantes com suspeita de distúrbios autoimunes da tireoide devem ser negativos para tireoglobulina e anticorpos peroxidase da tireoide e imunoglobulina estimulante da tireoide [Ig] antes da primeira dose do tratamento do estudo).
  • A psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um desencadeador externo podem ser registradas
• Diverticulite ativa, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI), carcinomatose abdominal ou outros fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos (EA): por ex. uma condição associada a diarreia frequente ou condições crônicas da pele, cirurgia recente ou biópsia do cólon da qual o paciente não se recuperou ou deficiências parciais de órgãos endócrinos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, história de insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) positivo ou com teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B. Pacientes com anticorpo para hepatite C (Ab) positivo serão considerados para inscrição apenas se a reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR) for negativa
• Qualquer terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas (até um mês antes ou depois de qualquer dose de BMS-986218). O uso de vacinas inativadas contra influenza sazonal (por exemplo, Fluzone) será permitido no estudo sem restrição
• Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: IL-2, interferon ou outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo; quimioterapia citotóxica; agentes imunossupressores; outras terapias em investigação; ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos durante o tratamento com BMS-986218 (desde que a reposição de esteroides seja maior do que o necessário para reposição fisiológica, ou seja, no hipotireoidismo, insuficiência adrenal)
• História ou doença atual de imunodeficiência ou tratamento anterior que comprometa a função imunológica a critério do médico assistente
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou aloenxerto de órgão
• Pacientes intolerantes a medicamentos imuno-oncológicos (IO) anteriores com efeitos colaterais (grau 4 ou superior) que não puderam ser resolvidos com tratamento devem ser excluídos
• Pacientes que receberam ou progrediram anteriormente em qualquer medicamento anti-CTLA4-NF
• Contagem absoluta de linfócitos abaixo de 0,4 x 10^9/L