Lågkaloridiet hos personer med prediabetes/metaboliskt syndrom (CALIBRATE)

Prediabetes drabbar upp till 35 % av befolkningen. Det definieras som ett mellanliggande metaboliskt tillstånd av glukosdysregulation mellan normoglykemi och typ 2-diabetes (T2D). Prediabetiska individer har 3-12 gånger högre årlig incidens av typ 2-diabetes än befolkningen i allmänhet. Vidare har dessa individer en avsevärt ökad risk för kardiovaskulär sjukdom (CVD), (hjärtinfarkt, stroke, CV-död) och även i frånvaro av kranskärlssjukdom en ökad risk för hjärtsvikt. Individer med prediabetes uppvisar samma gruppering av kardiovaskulära riskfaktorer (dysglykemi, dyslipidemi, hypertoni, fetma, fysisk inaktivitet, insulinresistens, pro-koagulant tillstånd, endotelial dysfunktion, inflammation) som ger den höga risken för makrovaskulära komplikationer vid typ 2-diabetes. Till exempel har 37 % och 51 % av personer med prediabetes hypertoni och dyslipidemi.

Resultat av stora randomiserade kontrollstudier med fokus på diabeteshantering har visat förbättringar i kardiovaskulära och renala resultat och behandlingar för patienter med etablerad typ 2-diabetes. Studier som undersökte kardiovaskulära och renala bördor hos patienter med prediabetes har visat att samma terapeutiska fördelar inte har observerats hos vuxna med prediabetes. Den här studien fokuserar på en yngre åldersgrupp med tanke på den aggressiva fenotypen av typ 2-diabetes i unga år eftersom den ger möjlighet att hantera och effektivt hantera de associerade kardiometabola riskfaktorerna, förhindra progression från prediabetes till typ 2-diabetes och minska bördan av hjärt- och kärlsjukdomar, hjärtsvikt och leverrelaterad belastning.

Leverfett förutsäger både hjärt-kärlsjukdom och typ 2-diabetes oberoende av fetma. NAFLD är ett växande kliniskt problem som har blivit den vanligaste kroniska leversjukdomen i det västerländska samhället. Det kan associeras med isolerad levertriglyceridackumulering (steatos), genom steatos plus levercellskada med inflammation och fibros (icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), som i slutändan kan utvecklas till leverfibros/cirros och hepatocellulärt karcinom.

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) anses vara den hepatiska manifestationen av det metabola syndromet och är vanligtvis förknippat med insulinresistenta tillstånd inklusive fetma, en högre prevalens av prediabetes och typ 2-diabetes (T2D).

NAFLD har ett dubbelriktat samband med prediabetes och att T2D är en riskfaktor för icke-alkoholisk fettleversjukdom, men omvänt har individer med prediabetes och typ 2-diabetes signifikant ökat leverfett jämfört med icke-diabeteskontrollpersoner med högre risk för NAFLD än Body Mass Index (BMI)-matchade icke-diabeteskontroller.

NAFLD är associerat med en metabolisk fenotyp som liknar den som observeras i T2D: lever- och perifer insulinresistens med minskat glukosupptag i skelettmuskulaturen och ökad frisättning av icke-förestrade fettsyror (NEFA) från fettvävnadslipolys. När väl leverfett ackumuleras i levern kan insulin inte hämma produktionen av glukos och mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL), vilket leder till överproduktion av glukos och mycket lågdensitetslipoproteinpartiklar (VLDL) som leder till hypertriglyceridemi och lågt högdensitetslipoprotein. (HDL)-kolesterolkoncentrationer.

NAFLD är förknippat med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom med CVD som nu representerar den vanligaste dödsorsaken i NAFLD. Även om det fortfarande är omtvistat om den ökade risken för CVD i NAFLD förklaras av kombinationen av vanliga riskfaktorer som delas av både NAFLD och CVD, tyder de flesta epidemiologiska studier som utvärderar CVD-risken i NAFLD att risken uppstår oberoende av associerade riskfaktorer. Dessa studier har förlitat sig på biokemiska och imaging surrogatmarkörer för NAFLD (t.ex. serumleverenzymer, abdominal ultraljud). Genom att använda mer detaljerad bedömning av NAFLD t.ex. bedömning av fibros med fibrospaneler, med magnetisk resonanstomografi (MRT) eller till och med biopsibaserad.

Kliniska studier har visat att ihållande måttlig viktminskning på cirka 5-10 %, uppnådd genom livsstilsinterventioner, sänker blodtrycket, förbättrar glukoskontrollen, förebygger diabetes och förbättrar dyslipidemi, samt förbättrar hemostatiska och fibrinolytiska faktorer. Effekterna av viktminskning på progression till T2D har studerats i pre-diabetes i studien Diabetes Prevention Program (USA). En viktminskning på 1 kg är associerad med en 16% minskning av utvecklingen av pre-diabetes till T2D.

Metabolisk kirurgi är associerad med remission av T2D. Det finns överväldigande bevis för att LCD-skärmar har en användbar roll i T2D vilket resulterar i betydande viktminskning (medelskillnaden i vikt jämfört med kontroller efter 3 månader var 7,38 kg (KI: 16,2, 1,5) med höga nivåer av vidhäftning. De kan potentiellt orsaka djupgående viktminskningar på 15-20 % av kroppsvikten vid svår och medicinskt komplicerad fetma. Viktminskningen är förknippad med betydande minskningar av lever- och pankreasfett med tillhörande förbättringar av insulinkänslighet och pankreatisk ß-cellfunktion, vilket resulterar i remission av T2D i många fall. Denna dramatiska kostintervention, som från början ansågs vara ohanterlig och svår att underhålla, har visat sig vara implementerbar och mycket effektiv även när den levereras genom primärvårdsmiljöer.

I en primärvårdsstudie registrerade användningen av LCD hos T2D-patienter en viktminskning på 15 kg eller mer hos 24 % av patienterna efter 12 månader. Det är inte förvånande att 46 % av deltagarna uppnådde remission av sin T2D. LCD ger viktminskning av bariatrisk typ och förbättrar den glykemiska kontrollen vid diabetes och resulterar i remission av T2D hos de flesta patienter, men effekten på komplikationer återstår att fastställa, särskilt hos överviktiga personer utan diabetes. En icke-farmakologisk strategi för att förbättra kardiometabolisk hälsa vid fetma, pre-diabetes och typ 2-diabetes mellitus (T2DM) inkluderar tillämpningen av en lågkaloridiet (LCD), som utnyttjar minskat dagligt energiintag (<800kcal).

I denna utsträckning är syftet med denna studie att undersöka effekten av intensiv viktkontroll på metabolisk, lever- och hjärthälsa, åtgärder på neuropati och på aptitreglering. Utredarna kommer att studera yngre (<55 år) överviktiga personer med pre-diabetes och/eller metabolt syndrom som uppvisar tidiga eller prekliniska bevis på metabola och kardiovaskulära komplikationer. Utredarna kommer att undersöka effekterna av en lågkaloridiet (LCD) som en av de mest effektiva och minst invasiva mekanismerna genom vilka dessa olika faktorer kan förbättras.