Säker accelererad Venetoclax-eskalering i CLL (SAVE)

Inklusionskriterier:

• Måste ha en bekräftad diagnos av kronisk lymfatisk leukemi eller litet lymfocytiskt lymfom enligt IW-CLL 201814 som kräver terapi baserat på minst ett av följande kriterier enligt nedan:

  • Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras av utveckling av eller försämring av anemi (hemoglobin <11,0 g/L) och/eller trombocytopeni (trombocyter <100 x 109/L)
  • Massiv (≥6 cm under den vänstra kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massiva noder (minst 10 cm längsta diameter), progressiva eller symtomatiska
  • lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytos med en ökning på mer än 50 % under en 2-månadersperiod eller LDT på <6 månader. Lymfocytfördubblingstid kan erhållas genom linjär regressionsextrapolering av absoluta lymfocytantal erhållna med 2 veckors intervall under en observationsperiod på 2 till 3 månader.
  • Autoimmun anemi och/eller trombocytopeni som svarar dåligt på kortikosteroider eller annan standardbehandling
  • Dokumenterade konstitutionella symtom, definierade som 1 eller flera av följande sjukdomsrelaterade symtom eller tecken: oavsiktlig viktminskning >10 % inom 6 månader före screening, betydande trötthet (oförmåga att arbeta eller utföra vanliga aktiviteter), feber >100,5° F eller 38,0°C i 2 eller fler veckor före screening utan tecken på infektion, nattliga svettningar i mer än 1 månad före screening utan tecken på infektion
• Både tidigare obehandlade och återfallande eller refraktära patienter kommer att vara berättigade, inklusive de som kommer att få venetoclax som monoterapi eller i kombination med anti-CD20 monoklonal antikroppsbehandling
• Ålder över eller lika med 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)

• Patienter måste uppfylla följande hematologiska kriterier vid screening, såvida de inte har signifikant benmärgsinblandning av KLL bekräftad på biopsi:

  • Absolut neutrofilantal ≥1000 celler/mm3. Tillväxtfaktor är tillåten för att uppnå detta
  • Trombocytantal ≥25 000 celler/mm3 (25 x 109/L) oberoende av transfusion inom 7 dagar efter screening

• Adekvat leverfunktion definierad som:

  • Serumaspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0 x övre normalgräns (ULN), bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (såvida inte ökningen av bilirubin beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung)

• Tillräcklig njurfunktion definierad som:

  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min med en 24-timmars urinuppsamling
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell, barriärmetod eller abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Behandling med venetoclax under de senaste 6 månaderna
• Transformation av CLL till aggressiv NHL (Richters transformation eller pro-lymfocytisk leukemi)

• Patienter som får cancerterapi (d.v.s. kemoterapi, strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi, kirurgi inom 2 veckor efter cykel 1/dag 1 med följande undantag:

  • CD20-antikroppsterapi (dvs. rituximab eller obinutuzumab) om det används som en del av venetoclax-regimen (se inklusionskriterier 3.1.2)
  • För patienter på riktade terapier krävs en tvättning på minst fem halveringstider
  • Patienter som upplever klinisk försämring kan påbörja behandlingen efter en kortare tvättperiod med förhandsgodkännande av PI
  • Kortikosteroidbehandling (prednison eller motsvarande <=20 mg dagligen) är tillåten
• Bekräftad inblandning i centrala nervsystemet
• Allogen hematologisk stamcellstransplantation inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling eller aktiv graft vs. värdsjukdom (GVHD) som kräver behandling eller profylax
• Aktiv malignitet som kräver terapi som skulle interagera med venetoclax enligt den behandlande utredarens bedömning
• Varje aktiv systemisk infektion som kräver IV-antibiotika eller andra okontrollerade, aktiva infektioner
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV), hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV)
• Stor operation inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom okontrollerad arytmi eller kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification; eller en historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader efter initial dosering i studien
• Användning av Coumadin för antikoagulering (andra antikoagulantia tillåtna)
• Ammande eller gravid
• Samtidig administrering av mediciner eller livsmedel som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A. Samtidig användning av läkemedel eller livsmedel som är starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A är inte tillåten med början 1 vecka före den första dosen av venetoclax.
• Patienter med pågående användning av profylaktisk antibiotika är berättigade så länge det inte finns några tecken på aktiv infektion och antibiotikan inte finns med på listan över förbjudna läkemedel
• Kan inte svälja kapslar eller malabsorptionssyndrom, aktiv sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, eller resektion av mage eller tunntarm, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion som resulterar i malabsorption eller kronisk diarré
• Aktivt missbruk av alkohol