Sichere beschleunigte Venetoclax-Eskalation bei CLL (SAVE)

Einschlusskriterien:

• Muss eine bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines kleinen lymphatischen Lymphoms gemäß IW-CLL 201814 haben, die eine Therapie erfordert, die auf mindestens einem der folgenden Kriterien basiert, wie unten aufgeführt:

  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie (Hämoglobin < 11,0 g/l) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchen < 100 x 109/l)
  • Massive (≥6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie
  • Massive Knoten (mindestens 10 cm längster Durchmesser), progressiv oder symptomatisch
  • Lymphadenopathie
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von mehr als 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder LDT von < 6 Monaten. Die Lymphozytenverdopplungszeit kann durch lineare Regressionsextrapolation der absoluten Lymphozytenzahlen erhalten werden, die in Intervallen von 2 Wochen über einen Beobachtungszeitraum von 2 bis 3 Monaten erhalten wurden.
  • Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die auf Kortikosteroide oder andere Standardtherapien schlecht anspricht
  • Dokumentierte konstitutionelle Symptome, definiert als 1 oder mehrere der folgenden krankheitsbezogenen Symptome oder Anzeichen: unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 10 % innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, erhebliche Müdigkeit (Unfähigkeit zu arbeiten oder gewöhnliche Aktivitäten auszuführen), Fieber > 100,5 ° F oder 38,0 °C für 2 oder mehr Wochen vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion, Nachtschweiß für mehr als 1 Monat vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion
• Es kommen sowohl zuvor unbehandelte als auch rezidivierte oder refraktäre Patienten in Frage, einschließlich derjenigen, die Venetoclax als Monotherapie oder in Kombination mit einer Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern erhalten
• Alter größer oder gleich 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)

• Die Patienten müssen beim Screening die folgenden hämatologischen Kriterien erfüllen, es sei denn, sie haben eine signifikante Beteiligung des Knochenmarks an CLL, die durch Biopsie bestätigt wurde:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1000 Zellen/mm3. Wachstumsfaktor ist erlaubt, um dies zu erreichen
  • Thrombozytenzahl ≥ 25.000 Zellen/mm3 (25 x 109/l) unabhängig von der Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening

• Angemessene Leberfunktion definiert als:

  • Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)

• Angemessene Nierenfunktion wie definiert als:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5-facher ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min bei einer 24-Stunden-Urinsammlung
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonell, Barrieremethode oder Abstinenz) zustimmen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit Venetoclax innerhalb der letzten 6 Monate
• Transformation von CLL zu aggressivem NHL (Richter-Transformation oder prolymphatische Leukämie)

• Patienten, die eine Krebstherapie (d. h. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Operation) innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1/Tag 1 erhalten, mit den folgenden Ausnahmen:

  • CD20-Antikörpertherapie (d. h. Rituximab oder Obinutuzumab), wenn es als Teil des Venetoclax-Schemas angewendet wird (siehe Einschlusskriterien 3.1.2)
  • Für Patienten mit zielgerichteten Therapien ist eine Auswaschung von mindestens fünf Halbwertszeiten erforderlich
  • Patienten, bei denen eine klinische Verschlechterung auftritt, können die Therapie nach einer kürzeren Auswaschphase mit vorheriger Genehmigung durch den PI beginnen
  • Kortikosteroidtherapie (Prednison oder Äquivalent <= 20 mg täglich) ist erlaubt
• Bestätigte Beteiligung des Zentralnervensystems
• Allogene hämatologische Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung oder aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), die eine Behandlung oder Prophylaxe erfordert
• Aktive Malignität, die eine Therapie erfordert, die nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes mit Venetoclax interagiert
• Jede aktive systemische Infektion, die intravenöse Antibiotika oder andere unkontrollierte, aktive Infektionen erfordert
• Bekannte Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), des Hepatitis-C-Virus (HCV) oder des Hepatitis-B-Virus (HBV)
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosierung in der Studie
• Verwendung von Coumadin zur Antikoagulation (andere Antikoagulantien erlaubt)
• Stillend oder schwanger
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Nahrungsmitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, ist ab 1 Woche vor der ersten Venetoclax-Dosis nicht erlaubt.
• Patienten mit laufender Anwendung von prophylaktischen Antibiotika sind förderfähig, solange es keine Hinweise auf eine aktive Infektion gibt und das Antibiotikum nicht auf der Liste der verbotenen Medikamente steht
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, aktive Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss, der zu Malabsorption oder chronischem Durchfall führt
• Aktiver Alkoholmissbrauch