Sikker akselerert Venetoclax-eskalering i CLL (SAVE)

Inklusjonskriterier:

• Må ha en bekreftet diagnose av kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom i henhold til IW-CLL 201814 som krever behandling basert på minst ett av følgende kriterier som er oppført nedenfor:

  • Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av eller forverring av anemi (hemoglobin <11,0 g/L) og/eller trombocytopeni (blodplater <100 x 109/L)
  • Massiv (≥6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder (minst 10 cm lengste diameter), progressive eller symptomatiske
  • lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en økning på mer enn 50 % over en 2-måneders periode eller LDT på <6 måneder. Lymfocyttdoblingstid kan oppnås ved lineær regresjonsekstrapolering av absolutt lymfocyttall oppnådd med intervaller på 2 uker over en observasjonsperiode på 2 til 3 måneder.
  • Autoimmun anemi og/eller trombocytopeni som reagerer dårlig på kortikosteroider eller annen standardbehandling
  • Dokumenterte konstitusjonelle symptomer, definert som 1 eller flere av følgende sykdomsrelaterte symptomer eller tegn: utilsiktet vekttap >10 % innen 6 måneder før screening, betydelig tretthet (manglende evne til å arbeide eller utføre vanlige aktiviteter), feber >100,5° F eller 38,0°C i 2 eller flere uker før screening uten tegn på infeksjon, nattesvette i mer enn 1 måned før screening uten tegn på infeksjon
• Både tidligere ubehandlede og residiverende eller refraktære pasienter vil være kvalifisert, inkludert de som vil motta venetoclax som monoterapi eller i kombinasjon med anti-CD20 monoklonalt antistoffbehandling
• Alder over eller lik 18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)

• Pasienter må oppfylle følgende hematologiske kriterier ved screening, med mindre de har betydelig benmargspåvirkning av CLL bekreftet på biopsi:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000 celler/mm3. Vekstfaktor er tillatt for å oppnå dette
  • Blodplateantall ≥25 000 celler/mm3 (25 x 109/L) uavhengig av transfusjon innen 7 dager etter screening

• Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

  • Serumaspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN), bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (med mindre økning i bilirubin skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse)

• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert som:

  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved bruk av en 24-timers urinsamling
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell, barrieremetode eller avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med venetoclax de siste 6 månedene
• Transformasjon av CLL til aggressiv NHL (Richters transformasjon eller pro-lymfocytisk leukemi)

• Pasienter som mottar kreftbehandling (dvs. kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, kirurgi innen 2 uker etter syklus 1/dag 1 med følgende unntak:

  • CD20-antistoffbehandling (dvs. rituximab eller obinutuzumab) hvis det brukes som en del av venetoclax-kuren (se inklusjonskriterier 3.1.2)
  • For pasienter på målrettet behandling kreves en utvasking på minst fem halveringstider
  • Pasienter som opplever klinisk forverring kan starte behandlingen etter en kortere utvaskingsperiode med forhåndsgodkjenning fra PI
  • Kortikosteroidbehandling (prednison eller tilsvarende <=20 mg daglig) er tillatt
• Bekreftet involvering av sentralnervesystemet
• Allogen hematologisk stamcelletransplantasjon innen 6 måneder etter start av studiebehandling eller aktiv graft vs. vertssykdom (GVHD) som krever behandling eller profylakse
• Aktiv malignitet som krever terapi som vil interagere med venetoclax etter skjønn fra behandlende etterforsker
• Enhver aktiv systemisk infeksjon som krever IV-antibiotika eller andre ukontrollerte, aktive infeksjoner
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV)
• Større operasjon innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet
• For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, slik som ukontrollert arytmi eller kongestiv hjertesvikt i klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder etter initial dosering i studien
• Bruk av Coumadin for antikoagulasjon (andre antikoagulantia tillatt)
• Ammende eller gravid
• Samtidig administrering av medisiner eller matvarer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A. Samtidig bruk av legemidler eller matvarer som er sterke eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A er ikke tillatt fra 1 uke før den første dosen med venetoklaks.
• Pasienter med pågående bruk av profylaktisk antibiotika er kvalifisert så lenge det ikke er bevis på aktiv infeksjon og antibiotikaen ikke er inkludert på listen over forbudte medisiner
• Ute av stand til å svelge kapsler eller malabsorpsjonssyndrom, aktiv sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon som resulterer i malabsorpsjon eller kronisk diaré
• Aktivt misbruk av alkohol