Escalada acelerada segura de Venetoclax en CLL (SAVE)

Criterios de inclusión:

• Debe tener un diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño según IW-CLL 201814 que requiera terapia según al menos uno de los siguientes criterios que se enumeran a continuación:

  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o el empeoramiento de anemia (hemoglobina <11,0 g/L) y/o trombocitopenia (plaquetas <100 x 109/L)
  • Esplenomegalia masiva (≥6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática
  • Nódulos masivos (al menos 10 cm de diámetro más largo), progresivos o sintomáticos
  • linfadenopatía
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de más del 50% en un período de 2 meses o LDT de <6 meses. El tiempo de duplicación de linfocitos se puede obtener mediante extrapolación de regresión lineal de recuentos absolutos de linfocitos obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses.
  • Anemia autoinmune y/o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides u otra terapia estándar
  • Síntomas constitucionales documentados, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad: pérdida de peso involuntaria >10 % en los 6 meses anteriores a la selección, fatiga significativa (incapacidad para trabajar o realizar actividades habituales), fiebre >100,5° F o 38,0 °C durante 2 o más semanas antes de la prueba sin evidencia de infección, sudores nocturnos durante más de 1 mes antes de la prueba sin evidencia de infección
• Serán elegibles tanto los pacientes que no hayan recibido tratamiento previo como los que hayan recaído o sean refractarios, incluidos aquellos que recibirán venetoclax como monoterapia o en combinación con una terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20.
• Edad mayor o igual a 18 años
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios hematológicos en la selección, a menos que tengan una afectación significativa de la médula ósea por CLL confirmada en una biopsia:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000 células/mm3. El factor de crecimiento está permitido para lograr esto.
  • Recuento de plaquetas ≥25 000 células/mm3 (25 x 109/l) independientemente de la transfusión dentro de los 7 días posteriores a la selección

• Función hepática adecuada definida como:

  • Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x límite superior normal (ULN), bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o no sea de origen hepático)

• Función renal adecuada definida como:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min usando una recolección de orina de 24 horas
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales, métodos de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con venetoclax en los últimos 6 meses
• Transformación de CLL a NHL agresivo (transformación de Richter o leucemia prolinfocítica)

• Pacientes que reciben terapia contra el cáncer (es decir, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, cirugía dentro de las 2 semanas del Ciclo 1/Día 1 con las siguientes excepciones:

  • Terapia con anticuerpos CD20 (es decir, rituximab u obinutuzumab) si se utiliza como parte del régimen de venetoclax (ver criterios de inclusión 3.1.2)
  • Para los pacientes que reciben terapias dirigidas, se requiere un lavado de al menos cinco vidas medias
  • Los pacientes que experimentan un deterioro clínico pueden comenzar la terapia después de un período de lavado más corto con la aprobación previa del PI
  • Se permite la terapia con corticosteroides (prednisona o equivalente <= 20 mg al día)
• Compromiso confirmado del sistema nervioso central
• Trasplante alogénico de células madre hematológicas dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio o enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH) que requiere tratamiento o profilaxis
• Neoplasia maligna activa que requiere terapia que interactuaría con venetoclax según el criterio del investigador tratante
• Cualquier infección sistémica activa que requiera antibióticos intravenosos u otras infecciones activas no controladas
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la hepatitis B (VHB)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses posteriores a la dosis inicial en el estudio
• Uso de Coumadin para la anticoagulación (se permiten otros anticoagulantes)
• Lactando o embarazada
• Administración concomitante de medicamentos o alimentos que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A. No se permite el uso concomitante de medicamentos o alimentos que sean inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A desde 1 semana antes de la primera dosis de venetoclax.
• Los pacientes con uso continuo de antibióticos profilácticos son elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa y el antibiótico no esté incluido en la lista de medicamentos prohibidos.
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad activa que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa que resulta en malabsorción o diarrea crónica
• Abuso activo de alcohol.