Safe Accelerated Escalation di Venetoclax nella CLL (SAVE)

Criterio di inclusione:

• Deve avere una diagnosi confermata di leucemia linfocitica cronica o piccolo linfoma linfocitico per IW-CLL 201814 che richiede una terapia basata su almeno uno dei seguenti criteri elencati di seguito:

  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia (emoglobina <11,0 g/L) e/o trombocitopenia (piastrine <100 x 109/L)
  • Splenomegalia massiccia (≥6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica
  • Nodi massicci (diametro più lungo di almeno 10 cm), progressivi o sintomatici
  • linfoadenopatia
  • Linfocitosi progressiva con un aumento superiore al 50% in un periodo di 2 mesi o LDT <6 mesi. Il tempo di raddoppio dei linfociti può essere ottenuto mediante estrapolazione di regressione lineare dei conteggi assoluti dei linfociti ottenuti a intervalli di 2 settimane su un periodo di osservazione da 2 a 3 mesi.
  • Anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi o ad altra terapia standard
  • Sintomi costituzionali documentati, definiti come 1 o più dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia: perdita di peso non intenzionale >10% entro 6 mesi prima dello screening, affaticamento significativo (incapacità di lavorare o svolgere le normali attività), febbre >100,5° F o 38,0° C per 2 o più settimane prima dello screening senza evidenza di infezione, sudorazione notturna per più di 1 mese prima dello screening senza evidenza di infezione
• Saranno eleggibili sia pazienti precedentemente non trattati che recidivi o refrattari, compresi quelli che riceveranno venetoclax in monoterapia o in combinazione con la terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20
• Età maggiore o uguale a 18 anni
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)

• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri ematologici allo screening, a meno che non abbiano un coinvolgimento significativo del midollo osseo della CLL confermato dalla biopsia:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1000 cellule/mm3. Il fattore di crescita è consentito per raggiungere questo obiettivo
  • Conta piastrinica ≥25.000 cellule/mm3 (25 x 109/L) indipendente dalla trasfusione entro 7 giorni dallo screening

• Adeguata funzionalità epatica definita come:

  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) sieriche ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN), bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)

• Adeguata funzionalità renale definita come:

  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte l'ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min utilizzando una raccolta delle urine delle 24 ore
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (ormonale, metodo di barriera o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Trattamento con venetoclax negli ultimi 6 mesi
• Trasformazione di CLL in NHL aggressivo (trasformazione di Richter o leucemia pro-linfocitica)

• Pazienti sottoposti a terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, intervento chirurgico entro 2 settimane dal Ciclo 1/Giorno 1 con le seguenti eccezioni:

  • Terapia con anticorpi CD20 (es. rituximab o obinutuzumab) se viene utilizzato come parte del regime venetoclax (vedere criteri di inclusione 3.1.2)
  • Per i pazienti sottoposti a terapie mirate, è richiesto un periodo di washout di almeno cinque emivite
  • I pazienti che manifestano un deterioramento clinico possono iniziare la terapia dopo un periodo di sospensione più breve previa approvazione del PI
  • È consentita la terapia con corticosteroidi (prednisone o equivalente <=20 mg al giorno).
• Coinvolgimento confermato del sistema nervoso centrale
• Trapianto allogenico di cellule staminali ematologiche entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio o malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) che richiede trattamento o profilassi
• Tumore maligno attivo che richiede una terapia che interagirebbe con venetoclax a discrezione dello sperimentatore curante
• Qualsiasi infezione sistemica attiva che richieda antibiotici EV o altre infezioni attive non controllate
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV)
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi dalla somministrazione iniziale nello studio
• Uso di Coumadin per l'anticoagulazione (altri anticoagulanti consentiti)
• Allattamento o gravidanza
• Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A. L'uso concomitante di farmaci o alimenti che sono forti o moderati inibitori o induttori del CYP3A non è consentito a partire da 1 settimana prima della prima dose di venetoclax.
• I pazienti con uso continuativo di antibiotici profilattici sono ammissibili purché non vi siano prove di infezione attiva e l'antibiotico non sia incluso nell'elenco dei farmaci proibiti
• Incapace di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia attiva che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa con conseguente malassorbimento o diarrea cronica
• Abuso attivo di alcol